Autizmning hayvon modeli - Animal model of autism

[1][2][3][4]Anning rivojlanishi autizmning hayvon modeli potentsialni o'rganish uchun tadqiqotchilar foydalanadigan yondashuv autizmning sabablari.[5] Autizmning murakkabligi va uning etiologiyasini hisobga olgan holda, tadqiqotchilar ko'pincha hayvon modellaridan foydalanishda faqat autizmning yagona xususiyatlariga e'tibor berishadi.[6]

Kemiruvchilar modeli

Kemiruvchilarning eng keng tarqalgan modellaridan biri bu Norvegiya kalamushidir (Rattus norvegicus ).[7] So'nggi tadqiqotlarda uy sichqonchasi ishlatilgan (Muskul mushak ) autizmni modellashtirish, chunki u ijtimoiy tur. Sichqonlarning boshqa shtammlari kiradi mu opioid retseptorlari nokaut sichqonlar, shu qatorda; shu bilan birga Fmr1 nokaut sichqonlar; ikkinchisi hayvonot modellari sifatida ham ishlatiladi Mo'rt X sindromi.[8]

Masalan, Norvegiya kalamushidan foydalanilgan Mady Xornig nazarda tutmoq tiomersal autizmda.[9][10] Joriy ilmiy konsensus hech qanday ishonchli ilmiy dalillar bu da'volarni qo'llab-quvvatlamasligi,[11][12] kabi yirik ilmiy va tibbiyot organlari Tibbiyot instituti[11] va Jahon Sog'liqni saqlash tashkiloti[13] (JSST), shuningdek AQSh kabi davlat idoralari. Oziq-ovqat va dori-darmonlarni boshqarish[14] (FDA) va Kasalliklarni nazorat qilish va oldini olish markazlari[15] (CDC) autizm yoki boshqa neyro-rivojlanish kasalliklarida tiomersal uchun har qanday rolni rad etadi.

Ushbu modellarda o'lchanadigan xatti-harakatlar "xushbo'y hidga yaqinlashishni o'z ichiga oladi feromonlar boshqa sichqonlar tomonidan chiqarilgan, tanish va yangi o'ziga xos xususiyatlarga bo'lgan munosabat, o'zaro ijtimoiy ta'sirlar, ultratovushli vokalizatsiya, jamoaviy uyalash, jinsiy va ota-onalarning xatti-harakatlari, hududiy hidni belgilash va tajovuzkor xatti-harakatlar. "[16] Ijtimoiy o'zaro ta'sir sichqonchani sinov qutisining qarama-qarshi tomoniga kiritilgan begona sichqoncha bilan o'zaro aloqasi bilan o'lchanadi.[17]

Dan tadqiqotchilar Florida universiteti ishlatgan kiyik sichqonlar kompulsiv parvarish kabi cheklangan va takrorlanadigan xatti-harakatlarni o'rganish va ushbu xatti-harakatlar o'ziga xos gen mutatsiyalaridan kelib chiqishi mumkin.[18] Bundan tashqari, Kreyg Pauell Texas universiteti janubi-g'arbiy tibbiyot markazi, granti bilan Autizm gapiradi,[19] hozirda potentsial rolini tekshirish uchun sichqonlardan foydalanmoqda neyroligin autizmni keltirib chiqaradigan gen mutatsiyalari. Qanday qilib ekanligini ko'rsatish uchun kalamush modelidan foydalanish bo'yicha ko'plab tadqiqotlar o'tkazildi Borna virusi infektsiya,[20][21] himoyasizlik valproik kislota bachadonda,[22] va onaning immunitetini faollashtirish[23] autizmga olib kelishi mumkin.

Autizmni o'rganish uchun kemiruvchilar modellaridan foydalanishning yana bir maqsadi odamlarda autizm rivojlanish mexanizmini aniqlashdir.[5] Boshqa tadqiqotchilar sichqonlar autizmining og'irlik darajasini, shuningdek ulardan foydalanishni aniqlash uchun autizmning og'irlik ko'rsatkichini ishlab chiqdilar. hidni belgilash xulq-atvor[24] va vokalizatsiya muammosi[17] aloqa uchun model sifatida.

Sichqonlar uchun gen etishmasligi kuzatilgan oksitotsin ijtimoiy o'zaro munosabatlarda defitsitni namoyon qiladi va bu va boshqa anormalliklarga asoslangan autizmni davolash usullarini ishlab chiqish mumkin neyropeptidlar.[25][26]


ASD ning atrof-muhit omillari

Kemiruvchilarda autistik spektr buzilishining atrof-muhit omillarini ko'rib chiqish, odam bilan taqqoslanishi mumkin bo'lgan kasallikning nevropatologiyasini tushunishga yordam beradi. Atrof muhit omillari hayvonlarning kemiruvchilar modellarida o'rganilgan va miya rivojlanishiga ta'sir ko'rsatishi va CNS neyropatologiyasida rol o'ynashi aniqlangan. Masalan, bitta tadqiqot shuni ko'rsatdiki, autizmga atrof muhitni qo'shadigan omil, havoning ifloslanishiga prenatal ta'sir qilish yoki miyaning kislorod etishmovchiligiga olib keladigan har qanday tug'ilishdagi qiyinchilik kabi vositalar bo'lishi mumkin, bu kemiruvchilarning erta rivojlanishida serotonin darajasini o'zgartiradi.1. Ushbu tadqiqot shuningdek, agar ota-ona autizmni namoyon qilsa, nasl ham yuqtirish ehtimoli yuqori ekanligini va keksa erkaklarning spermasida DNK mutatsiyasining miqdori ko'proq bo'lganligi sababli, bu mutatsiyalar odatda keksa erkaklarning avlodlarida uchraydi. Ushbu tadqiqotning so'nggi muhim natijasi shundaki, homiladorlik paytida va undan keyingi atrof-muhit omillari immunitet tizimiga va rivojlanayotgan asab tizimiga ta'sir qilishi mumkin va autizm kabi neyro-rivojlanish kasalliklarini yaratishda muhim rol o'ynaydi.1. Atrof muhit omillari rivojlanish jarayonida istalgan vaqtda yuzaga kelishi mumkinligi sababli, autizmning asabiy va xulq-atvorli fenotipida juda xilma-xillik mavjud. Atrof muhit kemiruvchilarning miya rivojlanishida noma'lum o'zgarishlarni keltirib chiqarishi mumkin, chunki ularning barchasi bir xil yashash joyida yashamaydi va shuning uchun miyasida kutilganidan farqli o'laroq o'zgarishlar bo'lishi mumkin.

ASD ning genetik va fenotipik omillari

Autistik spektr buzilishi haqida gap ketganda X xromosomasi bilan bog'langan oltita autizm bilan bog'liq genlar mavjud.1. Autizm bilan bog'langan birinchi gen bu Fragile X aqliy zaiflik genidir (Fmr1). Masalan, ushbu genga ega kemiruvchilar kortikal o'murtqa zichligini yuqori darajada namoyon qiladi, ular autizmda uchraganlarga o'xshash, shuningdek, ijtimoiy xatti-harakatlarning pasayishi. Autizm bilan bog'langan yana bir gen metil-CpG-bog'lovchi oqsil 2-turdagi gen (MECP2). MECP2 buzilishi bo'lgan kemiruvchilar modellarida kemiruvchilar odatda o'n oltinchi haftagacha normal bo'lib, keyin ular dalada haddan tashqari xavotir, uy qurilishi kamayadi va autizmning barcha alomatlari bo'lgan ijtimoiy o'zaro ta'sirlar rivojlana boshlaydi.1. Autizm bilan bog'langan uchinchi va to'rtinchi genlar neyroligin (NLGN) 3 va 4 genlaridir. Bir tadqiqot shuni ko'rsatdiki, NLGN 3 va 4 genlaridagi mutatsiyalar otistik spektr buzilishining o'ziga xos xususiyati bo'lgan sinaps hosil bo'lishini rag'batlantirish uchun neyroliginni qayta ishlashni yo'qotishiga olib keladi.2. Autizm bilan bog'langan beshinchi va oltinchi genlar tuberoz skleroz genlari (TSC1 va TSC2). Ushbu ikki genning biridagi mutatsiyalar ko'plab yaxshi o'smalarning miya singari ko'plab to'qimalarda o'sishiga olib keladi2. Va nihoyat, otistik spektr buzilishlarida uchraydigan ko'plab anormalliklarga mTOR signalizatsiya yo'li, GABA tarkibidagi neyronlar va immunitet tizimi kiradi.

Odamning autizm spektrining buzilishi

Insonning neyro-rivojlanish kasalliklarini tushunish ko'pincha buzilishning umumiy mohiyatini va buzilishning miyaga ta'sir qiladigan umumiy ta'sirini tushunish uchun etarli modellarni talab qiladi. Tabiiyki, har bir buzilish fenotipik va genotipik ravishda genetik tarkibga kelganda turli xil ta'sirga ega va umuman bu ma'lum miya mintaqalariga ta'sir qiladi. Autism Spectrum Disorder (ASD) da odatda miyadagi rivojlanishning pasayishi kuzatiladi va aniqroq amigdala va gipokampus joylashgan medial temporal lob (MTL) ichidagi kulrang moddalar kamayadi. Bu Autizmni tushunishda juda muhimdir, chunki miyaning ushbu mintaqasi hissiyotlarni va o'rganishni boshqaradi, bu esa simptomatik ravishda ASD bilan bog'liq. Bundan tashqari, bu ushbu miya mintaqalari va genetikasi rivojlanishiga qanday ta'sir ko'rsatishi haqida ko'proq tushuncha beradigan hayvon modellariga ehtiyojni qo'llab-quvvatlaydi va agar buzilishning oldini olish uchun choralar ko'rsak.3.

Kam rivojlangan sinapsning nevropatologiyasi

Autizm spektrining buzilishi (ASD) rivojlanishning sustlashishi natijasida kelib chiqadi, bu miyaning ayniqsa muhim mintaqalarda ulanish qobiliyatini pasayishiga olib keladi. Miya ichidagi sinapslar yosh bolalarda, ayniqsa ularning o'ta og'ir davrida rivojlanishida juda muhim ahamiyatga ega. Otistik miyalar ko'pincha kechikadigan yoki erta tanqidiy davrlarga ega bo'lib, miyaning rivojlanish bosqichlarida asoratlarni keltirib chiqaradi va asosiy aloqa va stimulni aniqlash uchun kuchli sinapslarni yaratishga qodir.4. Bundan tashqari, miyaning kamaygan rivojlanishi va kognitiv kechikishi odatda genetika va miyadagi kulrang moddalar ichida kuzatiladi.3.

Kemiruvchilarning modellari yaxshi namunalar sifatida yaratilgan, chunki ularning miyasi makiyajda odamlarga o'xshashdir. Bundan tashqari, ular odamlarda o'xshash ijtimoiy ta'sir o'tkazish va munosabatlarga ega, bu ko'pincha ASD diagnostikasi uchun ishlatiladigan ijtimoiy rivojlanish belgilarini ko'rsatadi. Kemiruvchilar model sifatida ishlatilganda, ularning normal rivojlangan miyalari bilan taqqoslanadi, ammo ASD ni takrorlash uchun, kemiruvchilar tug'ilishdan oldin prenatal valproat (VPA) yordamida zararlanadi. Keyin kemiruvchilar odamlarda ASD bilan kechadigan shunga o'xshash alomatlar va rivojlanish o'zgarishlarini boshdan kechirishadi. ASD bilan kasallangan insonlar Neyroligin-3 yoki NL-3 R451C da bitta gen mutatsiyasiga ega ekanligi aniqlangan. Kemiruvchilar va odam miyalaridagi bu oddiy o'zgarishlar ularga to'g'ri rivojlanish qobiliyatiga katta ta'sir ko'rsatadi4.

GABA retseptorlari neyropatologiyasi

Kemiruvchilar, ayniqsa sichqonlar, autizmning ajoyib hayvon modellari, chunki ular o'xshash ijtimoiy munosabatlar va nevrologiyaga ega. Homiladorlik paytida prenatal valproat (VPA) ta'sirida sichqonlar asosiy deformatsiyalar bilan tug'iladi va odamlarda simptomatik rivojlanish kechikishi kuzatiladi5. Bularning hammasi taqqoslanadigan va o'rganish osonroq, chunki sichqonlar va ko'pgina kemiruvchilarning umri qisqa, shuning uchun genetikani, minut effektlarni va buzilishning boshlanishini kamaytirish uchun sinov usullarini tushunishga imkon berish tadqiqotchilarga yangi davolash usullarini tez va tez ishlab chiqishga imkon beradi. odamlarga spektrda yordam berish uchun samarali. Bundan tashqari, ushbu kemiruvchilar GABA5 ga nisbatan rivojlanish kechikishi qanday sodir bo'lishiga oid ma'lum modellarni kuzatishi mumkin. GABA - bu odatda inhibitiv deb qaraladigan nörotransmitter, ammo tug'ilishidan oldin va miyaning erta rivojlanishida u ko'pincha hayajonli bo'ladi, neyronlar esa to'g'ri miya kimyosini o'rnatadilar. Rivojlanish jarayonida kritik davrlar deb ataladigan aniq vaqtlar mavjud bo'lib, ularda miya odatda asabiy aloqalarni olishga qodir bo'lib, bu odatda yangi xulq-atvor va psixologik ko'nikmalarga olib keladi. GABA ning qo'zg'atuvchidan inhibitivga o'zgarishi, shuningdek, ushbu muhim rivojlanish bosqichlarida boshqa nörotransmitter o'zgarishlari miyaning rivojlanishiga ta'sir qilishi mumkin. Agar muhim davr erta bo'lsa, o'sishni cheklash, sekinlashtirish yoki hatto erta to'xtatish mumkin. Bundan tashqari, agar u keyinroq bo'lsa, miyaning rivojlanishi to'liq noto'g'ri deb o'lchanadi, bu uning aloqasini yaxshilash imkoniyatini cheklashi mumkin. Umuman olganda, ASD ichida miya sxemasi va aloqasi ko'pincha cheklangan yoki yomondir, shuning uchun kemiruvchilar modellaridan foydalanib, ushbu cheklovlarni va ular qaerda paydo bo'lganligini o'rganish tadqiqotchilarning buzilish va uni oldini olishning potentsial usullari haqidagi tushunchalarini oshiradi.5.

Songbird modeli

2012 yilda tadqiqotchi Kerni shahridagi Nebraska universiteti autizm spektri buzilishi uchun namuna sifatida qo'shiq qushidan foydalangan holda olib borilgan tadqiqotlarni qayta ko'rib chiqadigan tadqiqotni nashr etdi va vokalizatsiyaning neyrobiologiyasi odamlar va qo'shiq qushlari o'rtasida o'xshashligini va har ikkala turda ham ijtimoiy o'rganish rivojlanishida markaziy rol o'ynaganligini ta'kidladi. vokal qilish qobiliyati.[27] Ushbu modeldan foydalangan holda boshqa tadqiqotlar Stefani Uayt tomonidan amalga oshirildi Los-Anjelesdagi Kaliforniya universiteti, mutatsiyalarni o'rgangan FOXP2 gen va uning har ikkala qo'shiqchida ham o'rganilgan vokalizatsiyadagi potentsial roli (xususan zebra finch ) va odamlar.[28][29]

Qarama-qarshilik

2013 yilda shveytsariyalik tadqiqotchilar tomonidan o'tkazilgan tadqiqot natijalariga ko'ra, hayvonlarning modellari yordamida valproik kislota-autizm tadqiqotlarining 91% (ko'rib chiqilgan 34 ta tadqiqotning 31 tasi) statistik nuqsonlardan aziyat chekdi, xususan, ular axlat nafaqat individual (ya'ni individual sichqoncha yoki kalamush), balki statistik tahlil darajasi sifatida.[30][31]

Adabiyotlar

  1. ^ Gogolia, Nadin (2009). "Autizmning sichqoncha modellarida qo'zg'atuvchi-inhibitiv muvozanatning umumiy elektron defekti". Neyro-rivojlanish kasalliklari jurnali. 1 (2): 172–181. doi:10.1007 / s11689-009-9023-x. PMC  2906812. PMID  20664807.
  2. ^ Isshiki, Massaki. "Autizmning sichqoncha modellarida keng tarqalgan fenotip sifatida sinapsni qayta takomillashtirish". Tabiat aloqalari. Olingan 17 iyun 2020.
  3. ^ Menon, V (2011). "Katta miqyosdagi miya tarmoqlari va psixopatologiya: birlashtiruvchi uchlikli tarmoq modeli". Kognitiv fanlarning tendentsiyalari. 15 (10): 483–506. doi:10.1016 / j.tics.2011.08.003. PMID  21908230.
  4. ^ Moy, S (2008). "Xulq-atvor genetikasining yutuqlari: autizmning sichqoncha modellari". Molekulyar psixiatriya. 13 (1): 4–26. doi:10.1038 / sj.mp.4002082. PMID  17848915.
  5. ^ a b Burgeron, T .; Jameyn, S. P .; Granon, S. (2006). "Autizmning hayvonot modellari". Nöropsikiyatrik kasalliklarning transgenik va nokautli modellari. Zamonaviy klinik nevrologiya. p. 151. doi:10.1007/978-1-59745-058-4_8. ISBN  978-1-58829-507-1.
  6. ^ Dikiko-Blyum, E .; Lord, C .; Tsvaygenbaum, L .; Courchesne, E .; Dager, S. R .; Shmitz, C .; Shultz, R. T .; Krouli, J .; Young, L. J. (2006). "Autizm spektri buzilishining rivojlanish neyrobiologiyasi". Neuroscience jurnali. 26 (26): 6897–6906. doi:10.1523 / JNEUROSCI.1712-06.2006. PMC  6673916. PMID  16807320.
  7. ^ Callaway, E. (2011). "Sichqoncha modellari autizm tadqiqotlari o'sishida". Tabiat. doi:10.1038 / tabiat.2011.9415.
  8. ^ Oddi, D .; Kruzio, V. E.; d'Amato, F. R .; Pietropaolo, S. (2013). "Ijtimoiy disfunktsiyaning monogen sichqon modellari: autizmga ta'siri". Xulq-atvorni o'rganish. 251: 75–84. doi:10.1016 / j.bbr.2013.01.002. PMID  23327738.
  9. ^ Autizmga qarshi vaktsinalar?
  10. ^ Xornig, M .; Chian, D .; Lipkin, V. I. (2004). "Postnatal timerozaning neyrotoksik ta'siri sichqonchaning shtammiga bog'liq". Molekulyar psixiatriya. 9 (9): 833–845. doi:10.1038 / sj.mp.4001529. PMID  15184908.
  11. ^ a b Immunizatsiya xavfsizligini tekshirish qo'mitasi, sog'liqni saqlashni qo'llab-quvvatlash va kasalliklarning oldini olish bo'yicha kengash, Tibbiyot instituti (2004). Immunizatsiya xavfsizligini o'rganish: Vaksinalar va autizm. Vashington, DC: Milliy akademiyalar matbuoti. ISBN  978-0-309-09237-1.CS1 maint: mualliflar parametridan foydalanadi (havola)
  12. ^ Doja A, Roberts V (2006). "Emlash va autizm: adabiyotga obzor". Can J Neurol Sci. 33 (4): 341–6. doi:10.1017 / s031716710000528x. PMID  17168158.
  13. ^ Jahon sog'liqni saqlash tashkiloti (2006). "Thiomersal va vaktsinalar: savollar va javoblar". Olingan 2009-05-19.
  14. ^ "Vaksinalarda timerozal". Biologiyani baholash va tadqiqotlar markazi, AQSh oziq-ovqat va farmatsevtika idorasi. 2008-06-03. Olingan 2008-07-25.
  15. ^ Kasalliklarni nazorat qilish markazlari (2008-02-08). "Merkuriy va vaktsinalar (timerozal)". Olingan 2011-08-01.
  16. ^ Krouli, J. N. (2012). "Autizm va neyro-rivojlanish kasalliklarining translyatsion hayvon modellari". Klinik nevrologiya sohasidagi suhbatlar. 14 (3): 293–305. PMC  3513683. PMID  23226954.
  17. ^ a b Klauk, S. M .; Poustka, A. (2006). "Autizmning hayvon modellari". Bugungi kunda giyohvand moddalarni kashf qilish: kasallik modellari. 3 (4): 313–318. doi:10.1016 / j.ddmod.2006.11.005.
  18. ^ Lyuis M.; Tanimura, Y .; Li, L.; Bodfish, J. (2007). "Autizmda cheklangan takrorlanadigan xatti-harakatlarning hayvonot modellari". Xulq-atvorni o'rganish. 176 (1): 66–74. doi:10.1016 / j.bbr.2006.08.023. PMC  3709864. PMID  16997392.
  19. ^ Autizmning hayvonot modellari: patogenezi va davolash
  20. ^ Libbi, J .; Shirinlang, T .; MakMaxon, V.; Fujinami, R. (2005). "Otistik buzilish va virusli infektsiyalar". NeuroVirology jurnali. 11 (1): 1–10. doi:10.1080/13550280590900553. PMID  15804954.
  21. ^ Pletnikov, M. V.; Moran, T. H .; Carbone, K. M. (2002). "Neonatal kalamushning Borna kasalligi virusi infektsiyasi: autizm spektri buzilishlarining rivojlanishidagi miya shikastlanishi modeli". Bioscience-dagi chegara. 7 (1-3): d593-d607. doi:10.2741 / pletnik. PMID  11861216.
  22. ^ Roullet, F. I .; Lay, J. K. Y .; Foster, J. A. (2013). "Valproik kislota va autizmning utero ta'sirida - Klinik va hayvonlarni o'rganish bo'yicha hozirgi sharh". Neyrotoksikologiya va teratologiya. 36: 47–56. doi:10.1016 / j.ntt.2013.01.004. PMID  23395807.
  23. ^ Parker-Atill, E. S.; Tan, J. (2010). "Onaning immunitetini faollashtirish va autizm spektri buzilishi: Interlökin-6 signalizatsiyasi asosiy mexanik yo'l". Neyrosignallar. 18 (2): 113–128. doi:10.1159/000319828. PMC  3068755. PMID  20924155.
  24. ^ Vor, M .; Scattoni, L. L. (2013). "Autizm spektri buzilishining kemiruvchilar modellarida qo'llaniladigan xatti-harakatlar usullari: amaldagi standartlar va yangi ishlanmalar". Xulq-atvorni o'rganish. 251: 5–17. doi:10.1016 / j.bbr.2013.05.047. PMID  23769995.
  25. ^ Lim, M. M .; Bielskiy, I. F.; Young, L. J. (2005). "Neyropeptidlar va ijtimoiy miya: autizmning potentsial kemiruvchilar modellari". Xalqaro rivojlanish nevrologiya jurnali. 23 (2–3): 235–243. CiteSeerX  10.1.1.326.275. doi:10.1016 / j.ijdevneu.2004.05.006. PMID  15749248.
  26. ^ Chadman, K. K .; Guariglia, S. R .; Yoo, J. H. (2012). "Hayvonlar modelini o'rganishda autizm spektri buzilishlarini davolashning yangi yo'nalishlari". Giyohvand moddalarni kashf qilish bo'yicha mutaxassislarning fikri. 7 (5): 407–416. doi:10.1517/17460441.2012.678828. PMID  22494457.
  27. ^ Panaitof, S. C. (2012). "Autizm spektri buzilishining genetik asoslarini ajratish uchun qushlarning hayvon modeli". Kasallik belgilari. 33 (5): 241–249. doi:10.1155/2012/727058. PMC  3810686. PMID  22960335.
  28. ^ "Tilni rivojlantirish uchun hayvonot modelini topish". Arxivlandi asl nusxasi 2016-12-19. Olingan 2013-12-10.
  29. ^ Kondro, M. C .; Oq, S. A. (2014). "Tilga aloqador Cntnap2 oqsilining asabiy davrlarda vokalni o'rganish uchun muhim bo'lgan tarqalishi". Qiyosiy nevrologiya jurnali. 522 (1): 169–185. doi:10.1002 / cne.23394. PMC  3883908. PMID  23818387.
  30. ^ Lazic, S. E .; Essioux, L. (2013). "Hayvonlarning modellaridagi axlatdan-polgacha o'zgarishini hisobga olgan holda asosiy va tarjima fanlarini takomillashtirish". BMC nevrologiyasi. 14: 37. doi:10.1186/1471-2202-14-37. PMC  3661356. PMID  23522086.
  31. ^ Varughese, Ansa (2013 yil 2-aprel). "Yangi tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, ayrim hayvon modellaridan foydalangan holda autizm tadqiqotlarining 91% statistik nuqsonlarga ega". Tibbiy kunlik. Olingan 10 dekabr 2013.

[1]

  1. ^ Gadded, B. "Autizmning neyropatologiyasi va hayvonot modellari: genetik va ekologik omillar". Xindavi. Olingan 3/1/2020. Sana qiymatlarini tekshiring: | kirish tarixi = (Yordam bering)