Shaxsiy saraton immunoterapiyasi - Individualized cancer immunotherapy

Shaxsiy saraton immunoterapiyasi, shuningdek, individual immuno-onkologiya deb ataladigan, terapevtik uchun yangi tushuncha saratonga qarshi emlashlar haqiqatan ham bitta shaxs uchun moslashtirilgan.

Inson immunitet tizimi odatda tanib olish va kurashishga qodir saraton hujayralari. Biroq, bu qobiliyat odatda etarli emas va saraton tarqalishda davom etmoqda.[1] Saraton immunoterapiyasi immun tizimining saraton kasalligiga qarshi kurashish qobiliyatini kuchaytirish va kuchaytirishga asoslangan.

Har bir o'smaning o'ziga xos individual genetik barmoq izi mavjud mutanome, bu ko'plab genetik o'zgarishlarni o'z ichiga oladi. Oldindan tuzilgan dori, individual saraton kasalligidan farqli o'laroq emlash o'ziga xos saraton kasalligini davolashga qaratilgan terapiya mutatsiyalar individual bemor o'smasi.[2] Odamning saraton mutatsiyasining individual turkumiga mos ravishda ishlab chiqarilgan vaksinalar ishlab chiqarish yangi tadqiqot maydoniga aylandi.[3]

Shaxsiylashtirilgan tushunchasi saraton immunoterapiyasi ning individual mutatsiyalarini aniqlashga qaratilgan o'sma tarqalishi, omon qolish yoki uchun juda muhim bo'lgan bemorning metastaz o'simta hujayralarining.[2] Shu maqsadda o'simtaning individual genetik loyihasi sekvensiya yordamida parolini hal qiladi va shu rejadan shablon, sintetik sifatida foydalanadi emlash individual bemorning o'simtasiga mos ravishda tayyorlanadi. Ushbu emlash saraton kasalligiga qarshi kurashish uchun organizmning immunitet tizimini boshqarish va o'rgatish uchun mo'ljallangan.[4]

Fon

Saraton genetik o'zgarishlarning to'planishi bilan tavsiflanadi. Shish minglab turli xillarga ega bo'lishi mumkin badandagi initsiatsiya va progresiya jarayonida mutatsiyalar. Kam miqdordagi saraton mutatsiyalari hujayralarning normal regulyatsiyasiga xalaqit beradi va saraton rivojlanishiga yordam beradi.[5]

Shishdagi somatik mutatsiyalar genom mutantni ifodalashiga o'smalar sabab bo'lishi mumkin oqsillar (neoantigenlar ) autolog tomonidan tan olingan T hujayralari chet el sifatida va saratonga qarshi emlash maqsadlarini tashkil qiladi.[2][6] Shish mutatsion yuk (TMB, saraton hujayrasi DNKidagi maqsadli genetik mintaqadagi mutatsiyalar soni), natijada immunoterapiyadan so'ng bemorning omon qolish bilan o'zaro bog'liqligi taxmin qilingan, ammo topilmalar bahsli.[7][8][9]

Bunday neoantigenlar o'simta to'qimalari tomonidan maxsus ifoda etiladi va oddiy hujayralar yuzasida topilmaydi. Ular o'simtaga xos regulyatsiya qilishlari mumkin T hujayralari oddiy hujayralarni o'ldirmasdan bemorlarda.[10]

T hujayralari saratonga qarshi immunitetning asosiy omilidir. Ular tanib, o'simta hujayralarini odatdagi hujayralardan ajratib turishga qodir HLA - saratonga xos bo'lgan peptidlar.[10] Immunitet tizimi tomonidan neoantigenlarni tanib olish uchun talab - bu neoantigenlar va ularning antigenik determinantlar, neoepitoplar, tomonidan qayta ishlanadi va taqdim etiladi inson leykotsitlari antijeni (HLA) molekulalar.[5] Ushbu molekulalar tomonidan tan olinishi mumkin CD8 + sitotoksik T limfotsitlar chet el neoepitoplari sifatida va yordami bilan CD4 + T-limfotsitlar, qo'zg'atuvchi an immunitet reaktsiyasi o'smaning o'ziga xos o'ldirilishiga olib keladi.[4] CD8 + T hujayralari o'simta hujayralarini to'g'ridan-to'g'ri yo'q qilishga ixtisoslashgan. CD4 + T hujayralari kabi antigen taqdim etuvchi hujayralar bilan o'zaro ta'sirlashishi mumkin dendritik hujayralar boshqa immunitet hujayralarini jalb qilish yoki rag'batlantirish effektor hujayralari.[10]

Odamlarda saraton neoantigenlarining aksariyati noyob mutatsiyalardan kelib chiqadi. Bemorning saraton kasalligi ichki va interlesional jihatdan heterojen bo'lib, vaqt o'tishi bilan tarkibini o'zgartiradi.[11] Har bir bemorning o'ziga xos xususiyati bor mutatsion imzo (mutanome) va mutatsiyalarning juda oz qismi bemorlar o'rtasida bo'lishadi.[10][12] Shuning uchun kontseptsiya shundaki, neoantigenlarga yo'naltirilgan immunoterapiya individual bo'lishi kerak.

Ning rivojlanishi ketma-ketlik texnologiyasi neoantigenlarni aniqlash va lokalizatsiya qilishning aniqligini oshirdi. Kelishi bilan keyingi avlod ketma-ketligi (NGS), individual bemorlar uchun saraton neoantigenlarini muntazam ravishda bashorat qilish mumkin bo'ldi.[5][13]

Klinikadan oldingi tadqiqotlar

Hayvonlarning modellarida bir nechta mustaqil tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, hisoblashda taxmin qilingan neoepitoplardan tashkil topgan vaktsinalar sichqonlardagi o'smaga qarshi faollik vositasi.[13][14][15][16][17]

Insonda birinchi bo'lib o'tkazilgan klinik tadqiqotlar

Individual neoepitop vaktsinalarini klinik onkologiyaga tarjima qilish ishlari olib borilmoqda. Shaxsiy vaktsinalar uchun ko'rib chiqilayotgan formatlar sintetikdir peptidlar, xabarchi RNK, DNK plazmidlar, virusli vektorlar, muhandislik bakteriyalar va antigen - yuklangan dendritik hujayralar.[2]

Melanoma bilan og'rigan bemorlar

2015 yilda individual davolash bilan birinchi navbatda neoantigenga qarshi emlash uchtasini davolash orqali amalga oshirildi melanoma bilan kasallanganlar autolog dendritik hujayralar inson leykotsitlari antigenlari (HLA) bilan bog'lanishi taxmin qilingan etti peptid (neoantigen) ning shaxsiylashtirilgan aralashmasi bilan to'ldirilgan. Neoantigen bilan to'ldirilgan dendritik hujayralar o'stirildi in vitro autolog uchun qon quyish. Natijalar shuni ko'rsatdiki, emlash mavjud immunitet reaktsiyasini kuchaytirdi va inyeksiyadan oldin aniqlanmagan neoantigenga xos T hujayralari reaktsiyasini keltirib chiqardi.[18]

Sahin va boshq. birinchi avlodlar navbatdagi avlod sekvensiyasi (NGS) yordamida mos neoantigenlarni aniqladilar va ularni moslashtirilgan ishlab chiqarish uchun ishlatdilar RNK vaktsinalari ushbu neoantigenlarni kodlashga qodir.[19] Jami melanoma bilan kasallangan 13 nafar bemor RNKga qarshi emlashni oldi, ulardan sakkiztasida kuzatuv davomida o'smalar rivojlanmagan. Immunitet nazorati tahlili periferik qonning bir yadroli hujayralari (PBMC) bemorlarda RNK vaktsinalari avval mavjud bo'lgan T hujayralarini kengaytirganligini va emlashdan oldin tan olinmagan neoepitoplarga qarshi de novo T hujayralarining reaktsiyalarini keltirib chiqardi.[19]

Boshqa bir tadqiqot guruhi (Ott va boshq.) Oltita melanoma kasalligida neoantigenlarni aniqladilar va ulardan uzoq muddatli har bir bemor uchun moslashtirilgan vaksina yaratishda foydalandilar. peptidlar har bir bemor uchun 20 ta mutatsiyani ifodalaydi. O'simta jarrohlik yo'li bilan olib tashlanganidan so'ng, vaktsina AOK qilindi. Natijalar shuni ko'rsatdiki, emlashdan keyin 32 oylik kuzatuv davrida to'rtta bemorda o'sma yana paydo bo'lmadi.[20]

Glioblastomali bemorlar

Hilf va boshq. 15 bemorga individual neoantigen vaktsinalari kiritildi glioblastoma. Vaktsina T hujayralarining taxmin qilingan neoantigenlarga qarshi immunitetini keltirib chiqardi.[21]

Keskin va boshq. sakkizta glioblastomali bemorlarda jarrohlik rezektsiya va an'anaviy ravishda olib borilgandan so'ng individual neoantigen vaktsinalari tekshirildi radioterapiya. Tadqiqot guruhi vaksinaning periferik qondan miyaga ko'chib o'tgan o'simta infiltratsiyali T hujayralari sonini ko'payishini kuzatdi.[22]

Mutatsiyaga asoslangan vaktsinalarni ishlab chiqarish jarayoni

Shaxsiy saratonga qarshi vaktsinalar odatda bir nechta taxmin qilingan neoepitoplardan iborat. Ishlab chiqarish jarayoni bir necha bosqichlarni o'z ichiga oladi.

Saraton kasalligi aniqlangan bemorning o'sma biopsiyalari va sog'lom to'qimalari (masalan, periferik qon hujayralari) tekshiriladi. NGS. Oqsillarni kodlashdagi o'smalarga xos mutatsiyalar genlar keyinchalik o'sma va normal DNK dan ketma-ketlikni taqqoslash yo'li bilan aniqlanadi. Hisoblash vositalari ushbu mutatsiyalarni yuqori ehtimollik bilan tasniflaydi immunogenlik, ya'ni neoepitoplarning HLA molekulalariga prognozli ifodasi va majburiy yaqinligi uchun. Keyinchalik vaktsinani ishlab chiqarish uchun eng yaxshi reytinglardan foydalaniladi.[4]

Belgilangan mahsulot - bu bemorning saraton mutanomasiga moslashtirilgan noyob tarkibga ega talabga binoan emlash.[10]

Shaxsiylashtirilgan NeoAntigen o'ziga xos immunoterapiya (iNeST)

Bemorning individual o'simtasiga moslashtirilgan immunitet reaktsiyasini safarbar qilish bo'yicha tadqiqot yondashuvi, shuningdek, individual neoantigenga xos immunoterapiya (iNeST) deb nomlanadi.

iNeST bitta bemorning o'ziga xos o'sma mutatsiyasiga (neoantigenlarga) asoslangan bo'lib, uning maqsadi T hujayralarining bemorga xos bo'lgan saraton kasalligiga yuqori yaqinlik immunitet reaktsiyalarini keltirib chiqarishdir.[19] INeST-ning rivojlanishi boshqariladi biotexnologiya kompaniyalar[23][24]

Adabiyotlar

  1. ^ Tran, E; Ahmadzoda, M; Lu, YC; Gros, A; Turkot, S; Robbins PF, PF; Gartner, JJ; Zheng, Z; Li, YF; Rey, S; Vunderlich, JR; Somerville, RP; Rosenberg, SA (2015). "Odamning oshqozon-ichak saratonidagi somatik mutatsiyalarning immunogenligi". Ilm-fan. 350 (6266): 1387–1390. Bibcode:2015Sci ... 350.1387T. doi:10.1126 / science.aad1253. PMID  26516200.
  2. ^ a b v d Sahin, U; Türeci, Ö (2018). "Saratonga qarshi immunoterapiya uchun shaxsiy vaktsinalar". Ilm-fan. 359 (6382): 1355–1360. Bibcode:2018Sci ... 359.1355S. doi:10.1126 / science.aar7112. PMID  29567706.
  3. ^ Tureci, Ö; Vormehr, M; Diken, M; Kreyter, S; Xuber, C; Sahin, U (2016). "Shaxsiylashtirilgan neoeopitop vaktsinasi bilan saratonning heterojenligini belgilash". Klinik saraton kasalligi. 22 (8): 1885–1896. doi:10.1158 / 1078-0432.CCR-15-1509. PMID  27084742.
  4. ^ a b v Tureci, Ö; Lyov, M; Shrörs, B; Lang, M; Tadmor, A; Sahin, U (2018). "Shaxsiy saratonga qarshi emlashlarni amalga oshirish yo'lidagi muammolar". Nat Biomed Eng. 2 (8): 566–569. doi:10.1038 / s41551-018-0266-2. PMID  31015635.
  5. ^ a b v Yarchoan, M; Jonson, BA 3-chi; Luts, ER; Laheru, DA; Jaffee, EM (2017). "Antitumour immunitetni oshirish uchun neoantigenlarni maqsad qilish". Nat Rev saraton kasalligi. 17 (4): 209–222. doi:10.1038 / nrc.2016.154. PMC  5575801. PMID  28233802.
  6. ^ Shumaxer, TN; Schreiber, RD (2015). "Saraton immunoterapiyasida neoantigenlar". Ilm-fan. 348 (6230): 69–74. Bibcode:2015 yil ... 348 ... 69S. doi:10.1126 / science.aaa4971. PMID  25838375.
  7. ^ Gurjao, Karino; Tsukrov, Dina; Imakaev, Maksim; Luquette, Lovelace J.; Mirni, Leonid A. (2020-09-04). "Immunoterapiyaga javobning biomarkeri sifatida o'smaning mutatsion yukining cheklangan dalillari". bioRxiv: 2020.09.03.260265. doi:10.1101/2020.09.03.260265.
  8. ^ Lyu, Devid; Shilling, Bastian; Lyu, Derek; So'rg'ich, Antje; Livingstone, Elisabet; Jerbi-Arnon, Livnat; Zimmer, Liza; Gutzmer, Ralf; Satzger, Imke; Loquai, Karmen; Grabbe, Stefan (2019 yil dekabr). "Metastatik melanomali bemorlarda PD1 blokadasining klinik natijalarini integral molekulyar va klinik modellashtirish". Tabiat tibbiyoti. 25 (12): 1916–1927. doi:10.1038 / s41591-019-0654-5. ISSN  1546-170X. PMC  6898788. PMID  31792460.
  9. ^ Motzer, Robert J.; Robbins, Pol B.; Paulz, Tomas; Albiges, Lorens; Xaenen, Jon B.; Larkin, Jeyms; Mu, Sinmeng Yasemin; Ching, Keyt A .; Uemura, Motohide; Pal, Sumanta K.; Alekseev, Boris (2020-09-07). "Avelumab plyus aksitinib va ​​sunitinibga qarshi rivojlangan buyrak xujayrasi karsinomasi: 3 bosqich JAVELIN Renal 101 sinovining biomarker tahlili". Tabiat tibbiyoti: 1–9. doi:10.1038 / s41591-020-1044-8. ISSN  1546-170X.
  10. ^ a b v d e Vormehr, M; Tureci, Ö; Sahin, U (2019). "Haqiqatan ham individual ravishda saratonga qarshi emlashlar uchun o'sma mutatsiyalaridan foydalanish". Annu Rev Med. 70: 395–407. doi:10.1146 / annurev-med-042617-101816. PMID  30691374.
  11. ^ Chen, DS; Mellman, men (2017). "Saratonga qarshi immunitetning elementlari va saratonga qarshi immunitetni o'rnatish nuqtasi". Tabiat. 541 (7637): 321–330. Bibcode:2017Natur.541..321C. doi:10.1038 / tabiat21349. PMID  28102259.
  12. ^ Kreyter, S; Castle, JC; Tureci, Ö; Sahin, U (2012). "Shaxsiylashtirilgan emlash terapiyasi uchun mutanoma o'simtasini maqsad qilish". Onkoimmunologiya. 1 (5): 768–769. doi:10.4161 / onci.19727. PMC  3429589. PMID  22934277.
  13. ^ a b Castle, JC; Kreyter, S; Diekmann, J; Lyov, M; van de Roemer, N; de Graf, J; Selmi, A; Diken, M; Boegel, S; Paret, C; Koslowski, M; Kann, AN; Britten, CM; Xuber, C; Tureci, O; Sahin, U (2012). "Mutanomani o'smalarga qarshi emlash uchun ishlatish". Saraton kasalligi. 72 (5): 1081–1091. doi:10.1158 / 0008-5472. CAN-11-3722. PMID  22237626.
  14. ^ Gubin, MM; Chjan, X; Shuster, H; Caron, E; Ward, JP; Noguchi, T; Ivanova, Y; Xundal, J; Artur, CD; Krebber, VJ; Mulder, GE; Toebes, M; Vesely, tibbiyot fanlari doktori; Lam, SS; Korman, AJ; Allison, JP; Friman, GJ; Sharpe, AH; Pirs, EL; Shumaxer, TN; Aebersold, R; Rammensi, HG; Melief, CJ; Mardis, ER; Gillanders, biz; Artyomov, MN; Schreiber, RD (2014). "Tekshirish punkti blokadasi saraton immunoterapiyasi o'smalarga xos mutant antigenlarga qaratilgan". Tabiat. 515 (7528): 577–581. Bibcode:2014 yil natur.515..577G. doi:10.1038 / tabiat13988. PMC  4279952. PMID  25428507.
  15. ^ Yadav, M; Jxunxxunvala, S; Phung, QT; Lupardus, P; Tanguay, J; Bumbaka, S; Franci, C; Cheung, TK; Fritshe, J; Vaynshenk, T; Modrusan, Z; Mellman, men; Lill, JR; Delamarre, L (2014). "Ommaviy spektrometriya va ekzome sekvensiyasini birlashtirib immunogen o'sma mutatsiyalarini bashorat qilish". Tabiat. 515 (7528): 572–576. Bibcode:2014 yil Noyabr 515..572Y. doi:10.1038 / tabiat14001. PMID  25428506.
  16. ^ Kreyter, S; Vormehr, M; van de Roemer, N; Diken, M; Lyov, M; Diekmann, J; Boegel, S; Shrörs, B; Vaskotto, F; Castle, JC; Tadmor, AD; Schoenberger, SP; Xuber, C; Tureci, Ö; Sahin, U (2015). "Mutant MHC II sinf epitoplari saratonga qarshi terapevtik immunitetni keltirib chiqaradi". Tabiat. 520 (7549): 692–696. Bibcode:2015 yil Noyabr 520..692K. doi:10.1038 / tabiat14426. PMC  4838069. PMID  25901682.
  17. ^ Kranz, LM; Diken, M; Xaas, H; Kreyter, S; Loquai, C; Reuter, KC; Men, M; Fritz, D; Vaskotto, F; Xefesha, H; Grunvits, S; Vormehr, M; Xusemann, Y; Selmi, A; Kann, AN; Bak, J; Derhovanessian, E; Rae, R; Attig, S; Diekmann, J; Jabulovskiy, RA; Xesch, S; Xassel, J; Langgut, P; Grabbe, S; Xuber, C; Tureci, Ö; Sahin, U (2016). "Dendritik hujayralarga tizimli RNK etkazib berish saraton immunoterapiyasi uchun virusga qarshi himoya vositasidan foydalanadi". Tabiat. 534 (7607): 396–401. Bibcode:2016Natur.534..396K. doi:10.1038 / tabiat18300. PMID  27281205.
  18. ^ Karreno, BM; Magrini, V; Beker-Xapak, M; Kaabinejadyan, S; Xundal, J; Petti, AA; Ly, A; Yolg'on, WR; Xildebrand, Vashington; Mardis, ER; Linette, GP (2015). "Saratonga qarshi immunoterapiya. Dendritik hujayra vaktsinasi melanoma neoantigeniga xos T hujayralarining kengligi va xilma-xilligini oshiradi". Ilm-fan. 348 (6236): 803–808. doi:10.1126 / science.aaa3828. PMC  4549796. PMID  25837513.
  19. ^ a b v Sahin, U; Derhovanessian, E; Miller, M; Kloke, BP; Simon, P; Lyov, M; Bukur, V; Tadmor, AD; Lyuksemburg, U; Shrörs, B; Omokoko, T; Vormehr, M; Albrecht, C; Paruzinskiy, A; Kann, AN; Bak, J; Xesch, S; Shreeb, KH; Myuller, F; Ortseifer, men; Vogler, men; Godehardt, E; Attig, S; Rae, R; Breitkreuz, A; Tolliver, C; Suchan, M; Martic, G; Xohberger, A; Sorn, P; Diekmann, J; Siyla, J; Vaksmann, O; Bryuk, AK; Witt, M; Zilgen, M; Rotermel, A; Kasemann, B; Langer, D; Bolte, S; Diken, M; Kreyter, S; Nemecek, R; Gebhardt, C; Grabbe, S; Xoller, C; Utikal, J; Xuber, C; Loquai, C; Türeci, Ö (2017). "Shaxsiylashtirilgan RNK mutanome vaktsinalari saratonga qarshi poli-o'ziga xos terapevtik immunitetni safarbar qiladi". Tabiat. 547 (7662): 222–226. Bibcode:2017Natur.547..222S. doi:10.1038 / tabiat23003. PMID  28678784.
  20. ^ Ott, Pensilvaniya; Xu, Z; Keskin, JB; Shukla, SA; Quyosh, J; Bozim, DJ; Chjan, V; Luoma, A; Giobi-Xayder, A; Piter, L; Chen, C; Zaytun, O; Karter, TA; Li, S; Lieb, DJ; Eyzenhaure, T; Gjini, E; Stivens, J; Leyn, VJ; Javeri, men; Nellayappan, K; Salazar, AM; Deyli, H; Dengizchi, M; Buchbinder, EI; Yoon, CH; Xarden, M; Lennon, N; Jabroil, S; Rodig, SJ; Barouch, DH; Aster, JC; Gets, G; Wucherpfennig, K; Noyberg, D; Rits, J; Lander, ES; Fritsch, EF; Xakoxen, N; Vu, CJ (2017). "Melanoma bilan kasallanganlar uchun immunogen shaxsiy neoantigen vaktsinasi". Tabiat. 547 (7662): 217–221. Bibcode:2017Natur.547..217O. doi:10.1038 / tabiat22991. PMC  5577644. PMID  28678778.
  21. ^ Hilf, N; Kuttruff-Coqui, S; Frenzel, K; Bukur, V; Stevanovich, S; Guttefangeas, C; Platten, M; Tabatabay, G; Dutoit, V; van der Burg, SH; Thor Straten, P; Martines-Rikart, F; Ponsati, B; Okada, H; Lassen, U; Nasihat, A; Ottensmayer, CH; Ulges, A; Kreyter, S; fon Deylling, A; Skardelly, M; Migliorini, D; Kroep, JR; Idorn, M; Rodon, J; Piro, J; Poulsen, HS; Shraybman, B; Makkenn, K; Mendrzyk, R; Lyov, M; Stiglbauer, M; Britten, CM; Capper, D; Welters, MJP; Sahuillo, J; Kiesel, K; Derhovanessian, E; Rusch, E; Bunse, L; Qo'shiq, C; Xesch, S; Vagner, C; Kemmer-Bryuk, A; Lyudvig, J; Castle, JC; Schoor, O; Tadmor, AD; Yashil, E; Fritshe, J; Meyer, M; Pavlovskiy, N; Dorner, S; Xoffgaard, F; Rösler, B; Maurer, D; Vaynshenk, T; Reyxardt, S; Xuber, C; Rammensi, HG; Singx-Jasuja, H; Sahin, U; Ditrix, PY; Vik, Vt (2019). "Yangi tashxis qo'yilgan glioblastoma uchun faollashtirilgan shaxsiy emlash sinovi". Tabiat. 565 (7738): 240–245. Bibcode:2019Natur.565..240H. doi:10.1038 / s41586-018-0810-y. PMID  30568303.
  22. ^ Keskin, JB; Anandappa, AJ; Quyosh, J; Tirosh, men; Mathewson, ND; Li, S; Oliveira, G; Giobi-Xayder, A; Kigiz, K; Gjini, E; Shukla, SA; Xu, Z; Li, L; Le, PM; Allesøe, RL; Richman, AR; Kovalchik, MS; Abdelrahman, S; Geduldig, JE; Charbonneau, S; Pelton, K; Iorgulescu, JB; Elagina, L; Chjan, V; Zaytun, O; Makkluski, C; Olsen, LR; Stivens, J; Leyn, VJ; Salazar, AM; Deyli, H; Ven, PY; Chiocca, EA; Xarden, M; Lennon, NJ; Jabroil, S; Gets, G; Lander, ES; Regev, A; Rits, J; Noyberg, D; Rodig, SJ; Ligon, KL; Suva, ML; Wucherpfennig, KW; Xakoxen, N; Fritsch, EF; Livak, KJ; Ott, Pensilvaniya; Vu, CJ; Reardon, DA (2019). "Neoantigenga qarshi emlash Ib glioblastoma bosqichida T xujayrasining intratumoral reaktsiyasini hosil qiladi". Tabiat. 565 (7738): 234–239. Bibcode:2019Natur.565..234K. doi:10.1038 / s41586-018-0792-9. PMC  6546179. PMID  30568305.
  23. ^ BioNTech. "mRNA terapevtikasi". Olingan 10 sentyabr 2019.
  24. ^ Genentech. "NeoAntigenga xos immunoterapiya (iNeST)". Olingan 16 sentyabr 2019.