SEMA3A - SEMA3A

SEMA3A
Mavjud tuzilmalar
PDB	Ortholog qidiruvi: PDBe RCSB
PDB id kodlari ro'yxati
	1Q47, 4GZ8, 4GZA
Identifikatorlar
Taxalluslar	SEMA3A, COLL1, HH16, Hsema-I, Hsema-III, SEMA1, SEMAD, SEMAIII, SEMAL, SemD, coll-1, semaforin 3A
Tashqi identifikatorlar	OMIM: 603961 MGI: 107558 HomoloGene: 31358 Generkartalar: SEMA3A
Gen joylashuvi (odam)
Chr.	Xromosoma 7 (odam)
Oxiri	84,492,724 bp
Gen joylashuvi (Sichqoncha)
Chr.	Xromosoma 5 (sichqoncha)
Oxiri	13,602,565 bp
RNK ekspressioni naqsh
	Qo'shimcha ma'lumotni ifodalash ma'lumotlari
Gen ontologiyasi
Molekulyar funktsiya	• chemorepellent faoliyati; • semaforin retseptorlari bilan bog'lanish; • neyropilin bilan bog'lanish;
Uyali komponent	• hujayradan tashqari mintaqa; • dendrit; • hujayradan tashqari; • akson; • plazma membranasining ajralmas komponenti;
Biologik jarayon	• simpatik ganglion rivojlanishi; • akson kengayishining salbiy regulyatsiyasi; • hujayralarni differentsiatsiyasi; • ventral magistral asab hujayralari hujayralari migratsiyasi; • aksonni boshqarishda ishtirok etadigan akson kengayishini tartibga solish; • neyron proektsiyasiga rahbarlik qilishda ishtirok etadigan semaforin-pleksin signalizatsiya yo'li; • salbiy ximotaksis; • simpatik asab tizimining rivojlanishida ishtirok etgan asab hujayralari hujayralari migratsiyasi; • simpatik asab tizimining rivojlanishi; • facioakustik ganglion rivojlanishi; • dendrit morfogenezi; • trigeminal ganglion rivojlanishi; • neyron migratsiyasi; • aksonni boshqarishda ishtirok etadigan semaforin-plexin signalizatsiya yo'li; • yurak urish tezligini tartibga solish; • asab tizimining rivojlanishi; • akson qo'llanmasi; • ko'p hujayrali organizm rivojlanishi; • simpatik neyronlarni proektsiyalash bo'yicha ko'rsatma; • avtonom asab tizimining rivojlanishiga aloqador asab hujayralari hujayralari migratsiyasi; • Branchiomotor neyron aksonni boshqarish; • gonadotrofinni chiqaradigan gormon neyronlarning gipotalamusga ko'chishi; • innervatsiya bilan bog'liq aksonogenez; • tuprik bezining dallanishi bilan shug'ullanadigan terminal bo'linmalarining ikkilamchi bo'linishi; • yuz asab tuzilishi; • hidni lampochkaning rivojlanishi; • motor neyron aksonni boshqarish; • aksonal fatsikulyatsiya; • epiteliya hujayralari migratsiyasini salbiy tartibga solish; • asab rivojlanishi; • trigeminal asab tuzilishi; • aksonni boshqarishda ishtirok etadigan akson kengaytmasi; • semaforin-plexin signalizatsiya yo'li; • simpatik neyron proektsiyasining kengayishi; • erkak jinsiy bezining rivojlanishini ijobiy tartibga solish; • hissiy tizimning rivojlanishi; • apoptotik jarayon; • neyron proektsiyasini rivojlanishini salbiy tartibga solish; • aksonni boshqarishda ishtirok etadigan akson kengayishining salbiy regulyatsiyasi; • neyron migratsiyasini ijobiy tartibga solish; • asab hujayralari hujayralarining migratsiyasi; • hujayra migratsiyasini ijobiy tartibga solish; • JNK kaskadining ijobiy regulyatsiyasi; • bazal dendrit arborizatsiyasi;
	Manbalar:Amigo / QuickGO
Ortologlar
	10371
	20346
	ENSG00000075213
	ENSMUSG00000028883
	14545
	O08665
	NM_006080
	NM_001243072; NM_001243073; NM_009152
	NP_006071
	NP_001230001; NP_001230002; NP_033178
	Vikidata
Insonni ko'rish / tahrirlash	Sichqonchani ko'rish / tahrirlash

Semaforin-3A a oqsil odamlarda kodlanganligi SEMA3A gen.^[5]^[6]^[7]

Funktsiya

SEMA3A geni a'zosi semaforin oqsilni Ig ga o'xshash bilan kodlaydi C2 turi (immunoglobulinga o'xshash) domen, a PSI domeni va a Sema domeni. Ushbu salgılanan Sema3A oqsili ham a funktsiyasini bajarishi mumkin xemoreepulsiv aksonal o'sishni inhibe qiluvchi vosita yoki kimyoviy jozibali apikal o'sishini rag'batlantiruvchi vosita dendritlar. Ikkala holatda ham, protein normal neyronlarning rivojlanishi uchun juda muhimdir.^[7]

Semaforin-3A neyronlar va atrofdagi to'qimalar tomonidan migratsiya hujayralarini boshqarish uchun ajralib chiqadi va aksonlar rivojlanayotgan asab tizimida. Axson yo'l izlash - bu neyronlarning juda aniq yo'llar bilan yurishi, aksonlarni yuborishi va aniq kimyoviy muhitga reaksiyaga kirishib, so'nggi nuqtaga to'g'ri kelishi. Ko'rsatma neyronlarning aniq shakllanishi va atrofdagi qon tomirlari uchun juda muhimdir. Sema3A kabi ko'rsatmalar asab tizimining rivojlanishi davomida neyronlarning o'sish konuslarining qulashi va falajini keltirib chiqaradi.

Ushbu ko'rsatma aksonlar ning neyronlar neyropilin-1 (o'z ichiga olgan retseptorlari majmualari orqali signal beriladiNRP1 ) va birgalikda retseptorlari.^[8]^[9]^[10] Uchun zarur bo'lgan birinchi aniqlangan hujayra ichidagi xabarchi o'sish konusi - Sema3A tomonidan indüklenen kollaps bu CRMP CRMP2 deb nomlangan protein.

Asab tizimidagi rolidan tashqari, Sema3A angiogenezning inhibitori vazifasini ham bajaradi, bu jarayon yangi qon tomirlari rivojlanish jarayonidir.^[11]

Klinik ahamiyati

Oqsil Sema3A markaziy asab tizimining shikastlanishidan so'ng chandiq to'qimalarida yuqori darajada namoyon bo'ladi orqa miya shikastlanishi. Sema3A va boshqa sinf 3 semaforinlar, bajarilmasligiga hissa qo'shadi neyronlarning yangilanishi aksonal o'sishni tartibga solish orqali CNS shikastlanishidan so'ng, qayta miyelinatsiya, qayta qon tomirlari, va immunitet reaktsiyasi.^[12]

Sema3A ifodasining ortishi bilan bog'liq shizofreniya va odamning turli xil o'sma hujayralari chiziqlarida ko'rinadi. Shuningdek, ushbu oqsilning bexosdan chiqarilishi uning rivojlanishi bilan bog'liq Altsgeymer kasalligi.^[7]^[13]

Bundan tashqari, terminal Shvann hujayralari ning ALS sichqonlar (SOD1 mutant) ifoda eting Sema3A at tez charchaydigan tola asab-mushak birikmalari dan katta yovvoyi tip sichqonlar.^[14] Ushbu ifoda ALS progressiyasiga mos keladigan eng katta simptomatik ko'rsatkich bo'lib, unda tez charchaydigan tolaning denonsatsiyasi klinik simptomlardan oldinroq bo'ladi.^[15] Sema3A ishtirok etganligi sababli o'sish konusi qulash va aksonni kesish va itarish, bu potentsial sababiy munosabatni ushlab turadi sinaptik zaiflashuv va undan oldingi denervasyon vosita neyroni apoptoz ALSda.^[14]

Adabiyotlar

^ ^a ^b ^v GRCh38: Ensembl relizi 89: ENSG00000075213 - Ansambl, 2017 yil may
^ ^a ^b ^v GRCm38: Ensembl relizi 89: ENSMUSG00000028883 - Ansambl, 2017 yil may
^ "Human PubMed ma'lumotnomasi:". Milliy Biotexnologiya Axborot Markazi, AQSh Milliy Tibbiyot Kutubxonasi.
^ "Sichqoncha PubMed ma'lumotnomasi:". Milliy Biotexnologiya Axborot Markazi, AQSh Milliy Tibbiyot Kutubxonasi.
^ Kolodkin AL, Matthes DJ, Goodman CS (Jan 1994). "Semaforin genlari transmembranlar oilasini kodlaydi va ajratilgan o'sish konusining yo'naltiruvchi molekulalari". Hujayra. 75 (7): 1389–99. doi:10.1016 / 0092-8674 (93) 90625-Z. PMID 8269517. S2CID 21047504.
^ Püschel AW, Adams RH, Betz H (iyun 1995). "Murine semaforin D / kollapsin turli xil genlar oilasining a'zosi bo'lib, aksonal kengayish uchun inhibitor domenlarni yaratadi". Neyron. 14 (5): 941–8. doi:10.1016/0896-6273(95)90332-1. PMID 7748561.
^ ^a ^b ^v "Entrez Gen: SEMA3A sema domeni, immunoglobulin domeni (Ig), qisqa asosiy domen, ajratilgan, (semaforin) 3A".
^ Moret F, Renaudot C, Bozon M, Castellani V (dekabr 2007). "Semaforin va neyropilinning motonuronlardagi birgalikdagi ekspressioni vosita akson yo'lini qidirish jarayonida akson sezgirligini atrof-muhit semaforin manbalariga o'rnatadi". Rivojlanish. 134 (24): 4491–501. doi:10.1242 / dev.011452. PMID 18039974.
^ Vieira JM, Shvarts Q, Rurrberg C (may 2007). "Nerv-qon tomir patteringi paytida NRP1 ligandlariga tanlov talablari". Rivojlanish. 134 (10): 1833–43. doi:10.1242 / dev.002402. PMC 2702678. PMID 17428830.
^ Sharma A, Verhaagen J, Harvey AR (2012). "3-sinf semaforinlarning har biri uchun retseptorlari komplekslari". Uyali nevrologiya chegaralari. 6: 28. doi:10.3389 / fncel.2012.00028. PMC 3389612. PMID 22783168.
^ Maione F, Molla F, Meda C, Latini R, Zentilin L, Giacca M, Seano G, Serini G, Bussolino F, Giraudo E (2009). "Semaforin 3A - transgen sichqoncha modellarida o'smaning o'sishini to'sadigan va o'simta tomirlarini normalizatsiya qiladigan endogen angiogenez inhibitori". Klinik tadqiqotlar jurnali. 119 (11): 3356–72. doi:10.1172 / JCI36308. PMC 2769187. PMID 19809158.
^ Mekollari, V; Nyuvenxuis, B; Verhaagen, J (2014). "Markaziy asab tizimining shikastlanishida III sinf semaforin signalizatsiyasining roli istiqbollari". Uyali nevrologiya chegaralari. 8: 328. doi:10.3389 / fncel.2014.00328. PMC 4209881. PMID 25386118.
^ Yaxshi PF, Alapat D, Hsu A, Chu C, Perl D, Ven X, Bershteyn DE, Kohtz DS (2004 yil noyabr). "Altsgeymer kasalligi paytida hipokampal neyronlarning degeneratsiyasida semaforin 3A signalizatsiyasining ahamiyati". J. neyrokim. 91 (3): 716–36. doi:10.1111 / j.1471-4159.2004.02766.x. PMID 15485501. S2CID 25337688.
^ ^a ^b De Winter F, Vo T, Stam FJ, Wisman LA, Bär PR, Niclou SP, van Muiswinkel FL, Verhaagen J (2006). "Chemorepellent Semaphorin 3A ekspressioni cheklangan anatomik plastika va motorli neyron kasalliklarida zaiflikni kuchaytiradigan nerv-mushak sinapslari qismining terminal Shvann hujayralarida tanlab olinadi". Mol. Hujayra. Neurosci. 32 (1–2): 102–17. doi:10.1016 / j.mcn.2006.03.002. PMID 16677822. S2CID 466902.
^ Frey D, Schneider C, Xu L, Borg J, Sporen V, Caroni P (aprel 2000). "Motoneuron kasalliklarida unib chiqish qobiliyati past bo'lgan nerv-mushak sinapsining pastki turlarini erta va selektiv ravishda yo'qotish". J. Neurosci. 20 (7): 2534–42. doi:10.1523 / JNEUROSCI.20-07-02534.2000. PMC 6772256. PMID 10729333.

Qo'shimcha o'qish

Shmidt EF, Strittmatter SM (2007). "Oqsillarning CRMP oilasi va ularning Sema3A signalizatsiyasidagi roli". Semaforinlar: retseptorlari va hujayra ichidagi signalizatsiya mexanizmlari. Adv. Muddati Med. Biol. Eksperimental tibbiyot va biologiyaning yutuqlari. 600. pp.1–11. doi:10.1007/978-0-387-70956-7_1. ISBN 978-0-387-70955-0. PMC 2853248. PMID 17607942.
Bonaldo MF, Lennon G, Soares MB (1997). "Normallashtirish va ayirish: genlarni kashf etishni osonlashtirish uchun ikkita yondashuv". Genom Res. 6 (9): 791–806. doi:10.1101 / gr.6.9.791. PMID 8889548.
Chen H, Chedotal A, He Z, Goodman CS, Tessier-Lavigne M (1997). "Neyropilin-2, neyropilinlar oilasining yangi a'zosi, Sema E va Sema IV semaforinlari uchun yuqori afinitetseptor bo'lib, ammo Sema III emas". Neyron. 19 (3): 547–59. doi:10.1016 / S0896-6273 (00) 80371-2. PMID 9331348. S2CID 17985062.
Takahashi T, Nakamura F, Jin Z, Kalb RG, Strittmatter SM (1999). "A va E semaforinlari neyropilin-1 antagonistlari va neyropilin-2 retseptorlari agonistlari vazifasini bajaradi". Nat. Neurosci. 1 (6): 487–93. doi:10.1038/2203. PMID 10196546. S2CID 38320889.
Takahashi T, Fournier A, Nakamura F, Vang LH, Murakami Y, Kalb RG, Fujisawa H, Strittmatter SM (1999). "Plexin-neuropilin-1 komplekslari funktsional semaforin-3A retseptorlarini hosil qiladi". Hujayra. 99 (1): 59–69. doi:10.1016 / S0092-8674 (00) 80062-8. PMID 10520994. S2CID 18167425.
Castellani V, De Angelis E, Kenwrick S, Rougon G (2003). "L1 ning neyropilin-1 bilan bo'lgan sis va trans o'zaro ta'siri 3A semaforinga aksonal reaktsiyalarni boshqaradi". EMBO J. 21 (23): 6348–57. doi:10.1093 / emboj / cdf645. PMC 136949. PMID 12456642.
Eastwood SL, Law AJ, Everall IP, Harrison PJ (2003). "Aksonal chemorepellant semaforin 3A shizofreniyada serebellumda ko'payadi va uning sinaptik patologiyasiga yordam berishi mumkin". Mol. Psixiatriya. 8 (2): 148–55. doi:10.1038 / sj.mp.4001233. PMID 12610647.
Rieger J, Vik V, Weller M (2003). "Insonning xavfli glioma hujayralari semaforinlarni va ularning retseptorlarini, neyropilinlarni va plexinlarni ifoda etadi". Glia. 42 (4): 379–89. doi:10.1002 / glia.10210. PMID 12730958. S2CID 45643250.
Serini G, Valdembri D, Zanivan S, Morterra G, Burxardt C, Kakkavari F, Zammataro L, Primo L, Tamagnone L, Logan M, Tessier-Lavigne M, Taniguchi M, Püschel AW, Bussolino F (2003). "3-sinf semaforinlar integrin funktsiyasini inhibe qilish orqali qon tomir morfogenezini boshqaradi". Tabiat. 424 (6947): 391–7. doi:10.1038 / tabiat01784. PMID 12879061. S2CID 33858142.
Bachelder RE, Lipscomb EA, Lin X, Wendt MA, Chadborn NH, Eickholt BJ, Mercurio AM (2003). "Muqobil neyropilin-1 ligandlarini o'z ichiga olgan raqobatdosh avtokrin yo'llar karsinoma hujayralarining xemotaksisini tartibga soladi". Saraton kasalligi. 63 (17): 5230–3. PMID 14500350.
Katalano A, Caprari P, Rodilossi S, Betta P, Castellucci M, Casazza A, Tamagnone L, Procopio A (2004). "Mezoteliya hujayralarining normal va xavfli o'sishini tartibga solishda qon tomirlar endotelial o'sish omili va semaforin-3A yo'li o'rtasidagi o'zaro suhbat". FASEB J. 18 (2): 358–60. doi:10.1096 / fj.03-0513fje. PMID 14656993. S2CID 40257983.
Bagnard D, Sainturet N, Meyronet D, Perraut M, Miehe M, Roussel G, Aunis D, Belin MF, Thomasset N (2004). "Semaforin3A tomonidan qo'zg'atilgan repulsiya yoki asabiy avlod hujayralarining apoptozi paytida differentsial MAP kinazlarning faollashishi". Mol. Hujayra. Neurosci. 25 (4): 722–31. doi:10.1016 / j.mcn.2003.12.007. PMID 15080899. S2CID 25408613.
Yaxshi PF, Alapat D, Hsu A, Chu C, Perl D, Ven X, Bershteyn DE, Kohtz DS (2005). "Altsgeymer kasalligi paytida gipokampal neyronlarning degeneratsiyasida semaforin 3A signalizatsiyasining ahamiyati". J. neyrokim. 91 (3): 716–36. doi:10.1111 / j.1471-4159.2004.02766.x. PMID 15485501. S2CID 25337688.
Marzioni D, Tamagnone L, Capparuccia L, Marchini C, Amici A, Todros T, Bischof P, Neidhart S, Grenningloh G, Castellucci M (2005). "Homiladorlik paytida bachadon va platsentaning cheklangan innervatsiyasi: Semaforin 3A signalini qaytaruvchi rolining isboti". Dev. Din. 231 (4): 839–48. doi:10.1002 / dvdy.20178. PMID 15517571. S2CID 33880938.
Gu C, Yoshida Y, Livet J, Reimert DV, Mann F, Merte J, Henderson CE, Jessell TM, Kolodkin AL, Ginty DD (2005). "Semaforin 3E va plexin-D1 neyropilinlardan mustaqil ravishda qon tomir naqshini boshqaradi". Ilm-fan. 307 (5707): 265–8. doi:10.1126 / science.1105416. PMID 15550623. S2CID 36470855.
Kashiwagi H, Shiraga M, Kato H, Kamae T, Yamamoto N, Tadokoro S, Kurata Y, Tomiyama Y, Kanakura Y (2005). "Trombotsitlar ishini salgılanan hujayra itaruvchi oqsil, semaforin 3A tomonidan salbiy tartibga solish". Qon. 106 (3): 913–21. doi:10.1182 / qon-2004-10-4092. PMID 15831706.
Tannemaat MR, Korecka J, Ehlert EM, Meyson MR, van Duinen SG, Boer GJ, Malessy MJ, Verhaagen J (2007). "Inson neyromasida 3A semaforin miqdori ko'paygan, u asab tolalarini o'rab oladi va in vitro neyrit kengayishini kamaytiradi". J. Neurosci. 27 (52): 14260–4. doi:10.1523 / JNEUROSCI.4571-07.2007. PMC 6673446. PMID 18160633.

Tashqi havolalar

SEMA3A Inson genlarining joylashuvi UCSC Genome brauzeri.
SEMA3A Inson geni tafsilotlari UCSC Genome brauzeri.
Da mavjud bo'lgan barcha tarkibiy ma'lumotlarga umumiy nuqtai PDB uchun UniProt: O08665 (Sichqoncha Semaforin-3A) da PDBe-KB.

[refGRCh38Ensembl-1] v GRCh38: Ensembl relizi 89: ENSG00000075213 - Ansambl, 2017 yil may

[refGRCm38Ensembl-2] v GRCm38: Ensembl relizi 89: ENSMUSG00000028883 - Ansambl, 2017 yil may

[3] "Human PubMed ma'lumotnomasi:". Milliy Biotexnologiya Axborot Markazi, AQSh Milliy Tibbiyot Kutubxonasi.

[4] "Sichqoncha PubMed ma'lumotnomasi:". Milliy Biotexnologiya Axborot Markazi, AQSh Milliy Tibbiyot Kutubxonasi.

[pmid8269517-5] Kolodkin AL, Matthes DJ, Goodman CS (Jan 1994). "Semaforin genlari transmembranlar oilasini kodlaydi va ajratilgan o'sish konusining yo'naltiruvchi molekulalari". Hujayra. 75 (7): 1389–99. doi:10.1016 / 0092-8674 (93) 90625-Z. PMID 8269517. S2CID 21047504.

[pmid7748561-6] Püschel AW, Adams RH, Betz H (iyun 1995). "Murine semaforin D / kollapsin turli xil genlar oilasining a'zosi bo'lib, aksonal kengayish uchun inhibitor domenlarni yaratadi". Neyron. 14 (5): 941–8. doi:10.1016/0896-6273(95)90332-1. PMID 7748561.

[entrez-7] v "Entrez Gen: SEMA3A sema domeni, immunoglobulin domeni (Ig), qisqa asosiy domen, ajratilgan, (semaforin) 3A".

[pmid18039974-8] Moret F, Renaudot C, Bozon M, Castellani V (dekabr 2007). "Semaforin va neyropilinning motonuronlardagi birgalikdagi ekspressioni vosita akson yo'lini qidirish jarayonida akson sezgirligini atrof-muhit semaforin manbalariga o'rnatadi". Rivojlanish. 134 (24): 4491–501. doi:10.1242 / dev.011452. PMID 18039974.

[pmid17428830-9] Vieira JM, Shvarts Q, Rurrberg C (may 2007). "Nerv-qon tomir patteringi paytida NRP1 ligandlariga tanlov talablari". Rivojlanish. 134 (10): 1833–43. doi:10.1242 / dev.002402. PMC 2702678. PMID 17428830.

[10] Sharma A, Verhaagen J, Harvey AR (2012). "3-sinf semaforinlarning har biri uchun retseptorlari komplekslari". Uyali nevrologiya chegaralari. 6: 28. doi:10.3389 / fncel.2012.00028. PMC 3389612. PMID 22783168.

[pmid19809158-11] Maione F, Molla F, Meda C, Latini R, Zentilin L, Giacca M, Seano G, Serini G, Bussolino F, Giraudo E (2009). "Semaforin 3A - transgen sichqoncha modellarida o'smaning o'sishini to'sadigan va o'simta tomirlarini normalizatsiya qiladigan endogen angiogenez inhibitori". Klinik tadqiqotlar jurnali. 119 (11): 3356–72. doi:10.1172 / JCI36308. PMC 2769187. PMID 19809158.

[12] Mekollari, V; Nyuvenxuis, B; Verhaagen, J (2014). "Markaziy asab tizimining shikastlanishida III sinf semaforin signalizatsiyasining roli istiqbollari". Uyali nevrologiya chegaralari. 8: 328. doi:10.3389 / fncel.2014.00328. PMC 4209881. PMID 25386118.

[pmid15485501-13] Yaxshi PF, Alapat D, Hsu A, Chu C, Perl D, Ven X, Bershteyn DE, Kohtz DS (2004 yil noyabr). "Altsgeymer kasalligi paytida hipokampal neyronlarning degeneratsiyasida semaforin 3A signalizatsiyasining ahamiyati". J. neyrokim. 91 (3): 716–36. doi:10.1111 / j.1471-4159.2004.02766.x. PMID 15485501. S2CID 25337688.

[De_Winter_2006-14] De Winter F, Vo T, Stam FJ, Wisman LA, Bär PR, Niclou SP, van Muiswinkel FL, Verhaagen J (2006). "Chemorepellent Semaphorin 3A ekspressioni cheklangan anatomik plastika va motorli neyron kasalliklarida zaiflikni kuchaytiradigan nerv-mushak sinapslari qismining terminal Shvann hujayralarida tanlab olinadi". Mol. Hujayra. Neurosci. 32 (1–2): 102–17. doi:10.1016 / j.mcn.2006.03.002. PMID 16677822. S2CID 466902.

[Frey_2000-15] Frey D, Schneider C, Xu L, Borg J, Sporen V, Caroni P (aprel 2000). "Motoneuron kasalliklarida unib chiqish qobiliyati past bo'lgan nerv-mushak sinapsining pastki turlarini erta va selektiv ravishda yo'qotish". J. Neurosci. 20 (7): 2534–42. doi:10.1523 / JNEUROSCI.20-07-02534.2000. PMC 6772256. PMID 10729333.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]