Shelterin - Shelterin

Shelterin (shuningdek, deyiladi telosoma) himoya qilish uchun ma'lum bo'lgan oqsil kompleksidir telomerlar ko'pchilikda eukaryotlar dan DNK ta'mirlash mexanizmlari, shuningdek tartibga solish telomeraza faoliyat. Sutemizuvchilar va boshqa umurtqali hayvonlarda telomerik DNK takrorlanadigan ikki qatorli 5'-TTAGGG-3 '(G-strand) sekanslardan iborat (2-15) kilobazalar odamlarda) 3'-AATCCC-5 '(C-strand) komplementi bilan birga 50-400 bilan tugaydi nukleotid 3 '(G-ip) o'simtasi.[1][2] Telomerning so'nggi ikki qatorli qismining katta qismi T 'tsiklni (Telomere-tsikl) hosil qiladi, u 3' (G-ip) bilan o'ralgan holda kichik hosil qiladi. D-tsikl (Deplasman tsikli).[1][3]

Shelterinning yo'qligi telomerlarning yopilishiga olib keladi va shu bilan olib kelishi mumkin bo'lgan zarar etkazuvchi signalizatsiya yo'llarini faollashtiradi homolog bo'lmagan qo'shilish (NHEJ), homologiya yo'naltirilgan ta'mirlash (HDR),[4] uchidan uchigacha termoyadroviy,[5] genomik beqarorlik,[5] qarilik, yoki apoptoz.[6]

Subbirliklar

Shelterin telomerlarning T-tsikli shakllanishini muvofiqlashtiradi

Shelterinning oltita bo'linmasi mavjud: TRF1, TRF2, POT1, RAP1, TIN2 va TPP1.[7] Ular telomeralarning uzunligini tartibga solish yoki himoya qilish uchun kichikroq kichik guruhlarda ishlashi mumkin.

  • TRF1 (Telomere takroriy majburiy omili 1): TRF1 - bu a homodimerik oqsil[1] bu telomerning ikki simli TTAGGG mintaqasiga bog'langan. TRF1 va TRF2 odatda telomerazni telomerlarga ko'proq telomer birliklarini qo'shishining oldini oladi.[8] Ammo telomerlarni uzaytirish zarur bo'lganda, TRF1 ishga qabul qilinadi helikaslar[9] bilan o'zaro aloqada bo'ladi tankirazlar[10] jarayonni engillashtirish uchun. TRF1 yuqori darajada ifoda etilgan ildiz hujayralari, va avlod uchun juda muhimdir induktsiyalangan pluripotent ildiz hujayralari.[11] TRF1 bu tartibga solingan miya saratonida glioblastoma multiforme (GBM) odam va sichqonlarda, chunki ildiz hujayrasi saratonning sifati.[12] Miya saratoni glioblastomasining sichqoncha modellarida genetik ablasyon va TRF1 ning kimyoviy inhibatsiyasi va madaniy GBM hujayralarining kimyoviy inhibatsiyasi o'smaning o'sishini to'xtatdi.[12] TRF1 darajasi odamlarda va sichqonlarda qarish bilan kamayadi.[13] Sichqonlarda TRF1 ni oshirish gen terapiyasi (AAV9 etkazib berish) yaxshilangan xotira va boshqa choralar sog'liqni saqlash muddati.[13] Aksincha, PI3K / AKT yo'li TRF1 ni pasaytiradi, natijada telomer ta'sirida DNK zararlanadi.[14] TRF1 yollashi mumkin PINX1 telomeraza bilan telomerning cho'zilishini inhibe qilish.[6]
  • TRF2 (Telomere Repeat majburiy faktor 2) TRF2 TRF1 bilan tizimli ravishda bog'liq va T-ko'chadan hosil bo'lishiga yordam beradi.[5] TRF2 - homodimerik oqsil[1] telomerning ikki simli TTAGGG mintaqasi bilan bog'lanib, ikki ipli DNK sinishini tanib olishga to'sqinlik qiladi.[15] Haddan tashqari ifoda TRF2 telomerlarning qisqarishiga olib keladi.[5] T-tsiklning yo'qolishiga olib keladigan TRF2 yo'qotilishi faollashishi mumkin p53 yoki Bankomat - oraliq apoptoz.[16]
  • Ikkala TRF1 va TRF2 telomerga boshqa to'rtta bo'linmani jalb qilishadi.[17] Ikkala TRF1 va TRF2 ham telomerlarning ko'payishida, shuningdek oldini olishda qatnashadilar replikatsiya vilkasini to'xtatish.[17] Jismoniy mashqlar ko'rsatildi tartibga solish ham TRF1, ham TRF2 in leykotsitlar shu qatorda; shu bilan birga endotelial hujayralar, shu bilan himoya qilish apoptoz.[18]
  • RAP1 (Repressor / Activator Protein 1): RAP1 - bu TRF2 bilan bog'liq bo'lgan stabillashadigan oqsil.[19] RAP1 inhibe qiladi DNKni tiklash.[20]
  • POT1 (Telomerni himoya qilish 1): POT1 tarkibiga kiradi OB qatlamlari POT1 ni bog'laydigan (oligonukleotid / oligosakkaridni bog'lash) bitta zanjirli DNK,[21] bu uning telomerik DNKning bir qatorli TTAGGG mintaqasiga yaqinligini oshiradi. POT1 telomerni stabillashadigan D tsiklini shakllantirishga yordam beradi.[10] POT1 bu bitta torli DNKning degradatsiyasini oldini oladi nukleazalar va 3 'G-pog'onadan boshpana beradi.[7] POT1 bostiradi ATR - vositani DNKni tiklash.[5] Odamlarda faqat bitta POT1, sichqonlarda POT1a va POT1b mavjud.[22] POT1a telomerda DNK ziyonni tiklashni inhibe qiladi, POT1b esa telomerik bitta zanjirli DNK uzunligini tartibga soladi.[10]
  • IES 1 (ACD (gen) ): TPP1 - POT1 bilan bog'langan oqsil. TPP1 yo'qotilishi POT1 funktsiyasining buzilishiga olib keladi.[6] Telomerlarni uzaytirish kerak bo'lganda, TPP1 telomeralarni telomerlarga jalb qilishda markaziy omil hisoblanadi.[23] TPP1 POT1 ishtirokida telomeraza jarayonini rivojlantiradi.[5] Ammo bilan o'zaro bog'liqlik CST kompleksi telomeraza bilan ortiqcha telomer cho'zilishini cheklaydi.[5] TPP1 uchun kodlaydigan gen (ACD ) kodlaydigan 11-xromosomadagi bog'liq bo'lmagan TPP1 genidan ajralib turadi tripeptidil-peptidaza I.[24]
  • TIN2 (TRF1 va TRF2 bilan o'zaro ta'sir qiluvchi yadro oqsili 2) TIN2 - bu TRF1, TRF2 va TPP1-POT1 kompleksi bilan bog'lanib turadigan oqsil.[25] shu tariqa ikki zanjirli DNKga biriktirilgan ko'prik birliklari va bitta zanjirli DNKga biriktirilgan birliklar.[6]

DNKni tiklash mexanizmlarining repressiyasi

Shelterinni siqib chiqaradigan ikkita asosiy DNK-shikastlanish signalizatsiya yo'li mavjud ATR kinaz yo'li, POT1 tomonidan bloklangan va ATM kinaz yo'li, TRF2 tomonidan bloklangan.[1] ATR kinaz yo'lida ATR va ATRIP bitta zanjirli DNK borligini sezadi va hujayra siklining to'xtashiga olib keladigan fosforillanish kaskadini keltirib chiqaradi. Ushbu signalning oldini olish uchun POT1 telomerik DNKning bir qatorli mintaqasini "himoya qiladi". Bankomat va boshqa oqsillardan boshlanib, er-xotin ip uzilishini sezadigan ATM kinaza yo'li xuddi shu tarzda hujayra siklining to'xtashi bilan tugaydi. TRF2 telomerlarning uchlarini ham yashirishi mumkin, xuddi POT1 bir qatorli mintaqalarni yashirgani kabi. Boshqa bir nazariya signalni quyi oqimida blokirovka qilishni taklif qiladi. Bu vaqt o'tishi bilan hujayralarning dinamik beqarorligiga olib keladi.

T-tsiklning tuzilishi NHEJ oldini olish mumkin.[1] NHEJ sodir bo'lishi uchun Ku heterodimer xromosomaning uchlari bilan bog'lab turishi kerak. Boshqa bir nazariya ilgari tavsiya etilgan mexanizmni taklif qiladi: TRF2 telomerlarning uchlarini yashiradi.[6]

Turlarning farqlari

Ko'pgina eukaryotlarda telomerni saqlashga kamida to'rtta omil yordam beradi: telomeraza, panterin, TERRA va CST kompleksi.[26] Parchalangan xamirturush (Schizosaccharomyces pombe ) telomerlarni himoya qilish va texnik xizmat ko'rsatish uchun Shelterin kompleksiga ega, ammo kurtakli xamirturush (Saccharomyces cerevisiae ) bu funktsiyani CST kompleksi bajaradi.[27] Parchalanadigan xamirturush uchun Rap1 va Pot1 mavjud saqlanib qolgan, lekin Tpz1 an orlog TPP1 va Taz1 TRF1 va TRF2 ortologidir.[28]

O'simliklar turli xil telomerlarni himoya qiluvchi oqsillarni o'z ichiga oladi, ular Shelterin yoki CST kompleksiga o'xshash bo'lishi mumkin.[29]

Meva chivinlari Drosophila melanogaster ikkala shterin ham yo'q telomeraza, lekin buning o'rniga foydalanadi retrotranspozonlar telomerlarni saqlash.[30]

Shelterin oqsillarining telomerik bo'lmagan funktsiyalari

TIN2 mahalliylashtirish mumkin mitoxondriya qaerda targ'ib qilinadi glikoliz.[31] Odam saraton hujayralarida TIN2 yo'qotilishi glikolizning pasayishiga olib keldi va ortdi oksidlovchi fosforillanish.[5]

RAP1 transkripsiyani tartibga soladi va ta'sir qiladi NF-DB signal berish.[9]

Shuningdek qarang

Adabiyotlar

  1. ^ a b v d e f de Lange, Titia (2010). "Shelterin Telomerni himoya qilish muammosini qanday hal qiladi" (PDF). Kantitativ biologiya bo'yicha sovuq bahor porti simpoziumlari. 75: 167–77. doi:10.1101 / sqb.2010.75.017. PMID  21209389.
  2. ^ Cervenák F, Juríková K, Nosek J, Tomáška L (2017). "Ikki zanjirli telomerik DNKni bog'laydigan oqsillar: xilma-xillik muhim". Hujayra aylanishi. 16 (17): 1568–1577. doi:10.1080/15384101.2017.1356511. PMC  5587031. PMID  28749196.
  3. ^ Greider, Kerol (1999). "Telomerlar D-loop-T-loop qiladi". Hujayra. 97 (4): 419–422. doi:10.1016 / S0092-8674 (00) 80750-3. PMID  10338204.
  4. ^ Rodrigez, Rafael; Myuller, Sebastyan; Yeoman, Jastin A .; Trenteso, Shantal; Rio, Jan-Frantsiya; Balasubramanian, Shankar (2008). "Shelterinning yaxlitligini o'zgartiradigan va Telomerlarda DNKning zararlanishiga javob beradigan tetiklantiruvchi yangi kichik molekula". Amerika Kimyo Jamiyati jurnali. 130 (47): 15758–59. doi:10.1021 / ja805615w. PMC  2746963. PMID  18975896.
  5. ^ a b v d e f g h Jons M, Bisht K, Savage SA, Nandakumar J, Keegan Idoralar, Maillard I (2016). "Shelterin kompleksi va gemotopoz". Klinik tadqiqotlar jurnali. 126 (3): 1621–1629. doi:10.1172 / JCI84547. PMC  4855927. PMID  27135879.
  6. ^ a b v d e Palm V, de Lange T (2008). "Shelterin sutemizuvchilar Telomerlarini qanday himoya qiladi". Yillik sharhlar. 42: 301–34. doi:10.1146 / annurev.genet.41.110306.130350. PMID  18680434.
  7. ^ a b Sin, Huawei; Liu, Dan; Songyang, Chjou (2008). "Telomer / Shelterin kompleksi va uning funktsiyalari". Genom biologiyasi. 9 (9): 232. doi:10.1186 / gb-2008-9-9-232. PMC  2592706. PMID  18828880.
  8. ^ Diotti R, Loayza D (2011). "Shelterin kompleksi va inson telomerlari bilan bog'liq omillar". Yadro. 2 (2): 119–135. doi:10.4161 / nukl.2.2.15135. PMC  3127094. PMID  21738835.
  9. ^ a b Sfeir A (2012). "Telomeralar bir qarashda". Hujayra fanlari jurnali. 125 (Pt 18): 4173-4178. doi:10.1242 / jcs.106831. PMC  6518153. PMID  23135002.
  10. ^ a b v Patel TN, Vasan R, Gupta D, Patel J, Trivedi M (2015). "Shelterin oqsillari va saraton". Osiyo Tinch okeani saratonining oldini olish jurnali. 16 (8): 3085–3090. doi:10.7314 / APJCP.2015.16.8.3085. PMID  25921101.
  11. ^ Schneider RP, Garrobo I, Foronda M, Palacios JA, Marión RM, Flores I, Ortega S, Blasco MA (2013). "TRF1 - bu ildiz hujayralari markeridir va induktsiyalangan pluripotent ildiz hujayralarini yaratish uchun juda muhimdir". Nat Commun. 4: 1946. doi:10.1038 / ncomms2946. PMID  23735977.
  12. ^ a b Bejarano L, Schuhmacher AJ, Mendez M, Megias D, Blanco-Aparicio C, Martines S, Pastor J, Squatrito M, Blasco MA (2017). "TRF1 Telomer oqsilini inhibe qilish Glioblastoma sichqon modellarida va bemordan olingan ksenograflarda shish paydo bo'lishini va rivojlanishini pasaytiradi". Saraton xujayrasi. 32 (5): 590–607. doi:10.1016 / j.ccell.2017.10.006. PMID  29136505.CS1 maint: bir nechta ism: mualliflar ro'yxati (havola)
  13. ^ a b Derevyanko A, Whittemore K, Schneider RP, Jiménez V, Bosch F, Blasco MA (2017). "TRF1 telomer geni bilan olib boriladigan terapiya qarish bilan TRF1 darajasining pasayishini qutqaradi va sichqonning sog'lig'ini uzaytiradi". Qarish hujayrasi. 16 (6): 1353–1368. doi:10.1111 / acel.12677. PMC  5676056. PMID  28944611.CS1 maint: bir nechta ism: mualliflar ro'yxati (havola)
  14. ^ Méndez-Pertuz M, Martines P, Blanco-Aparicio C, Gomes-Casero E, Belen García A, Martines-Torrecuadrada J, Palafox M, Cortés J, Serra V, Pastor J, Blasco MA (2017). "PI3K / AKT yo'li bilan telomerlarni himoya qilish modulyatsiyasi". Tabiat aloqalari. 8 (1): 1278. doi:10.1038 / s41467-017-01329-2. PMC  5668434. PMID  29097657.CS1 maint: bir nechta ism: mualliflar ro'yxati (havola)
  15. ^ Choi, Kyung X.; Farrel, Emi S.; Lakamp, ​​Amanda S.; Ouellette, Mishel M. (2011). "Shelterin komplekslarining DNK bilan bog'lanish o'ziga xosligini tavsiflash". Nuklein kislotalarni tadqiq qilish. 39 (21): 9206–23. doi:10.1093 / nar / gkr665. PMC  3241663. PMID  21852327.
  16. ^ Dey A, Chakrabarti K (2018). "Odam parazitlarida telomeraza haqida yangi paydo bo'ladigan eukaryotlarda telomeraza tuzilishi va funktsiyasining hozirgi istiqbollari". Xalqaro molekulyar fanlar jurnali. 19 (2): E333. doi:10.3390 / ijms19020333. PMC  5855555. PMID  29364142.
  17. ^ a b Maestroni L, Matmati S, Coulon S (2017). "Telomerni ko'paytirish muammosini hal qilish". Genlar. 8 (2): E55. doi:10.3390 / genlar8020055. PMC  5333044. PMID  28146113.
  18. ^ Verner C, Fyurster T, Vidmann T, Pesss J, Roggia C, Xanxun M, Sharxag J, Büxner N, Meyer T, Kindermann V, Haendeler J, Böhm M, Laufs U (2009). "Jismoniy mashqlar aylanma leykotsitlarda va tomir devorida uyali qarilikning oldini oladi". Sirkulyatsiya. 120 (24): 2438–2437. doi:10.1161 / AYDIRISHAHA.109.861005. PMID  19948976.
  19. ^ Nandakumar J1, Cech TR (2013). "Oxirini topish: telomeralarga telomeralarni yollash". Molekulyar hujayra biologiyasining tabiat sharhlari. 14 (2): 69–82. doi:10.1038 / nrm3505. PMC  3805138. PMID  23299958.
  20. ^ Martines P, Blasco MA (2018). "Yurakni ezuvchi telomeralar". Sirkulyatsiya tadqiqotlari. 123 (7): 787–802. doi:10.1161 / CIRCRESAHA.118.312202. PMID  30355079.
  21. ^ Flinn RL, Zou L (2010). "Oligonukleotid / oligosakkaridni bog'laydigan katlamli oqsillar: genom homiylarining o'sib boruvchi oilasi". Biokimyo va molekulyar biologiyaning tanqidiy sharhlari. 45 (4): 266–275. doi:10.3109/10409238.2010.488216. PMC  2906097. PMID  20515430.
  22. ^ Martines P1, Blasco MA (2010). "Shelterinning saraton va qarishdagi roli". Qarish hujayrasi. 9 (5): 653–666. doi:10.1111 / j.1474-9726.2010.00596.x. PMID  20569239.
  23. ^ Abreu E, Aritonovska E, Reyxenbax P, Kristofari G, Culp B, Terns RM, Lingner J, Terns MP (iyun 2010). "TIN2 bilan bog'langan TPP1 inson telomerazasini in vivo jonli ravishda telomerlarga jalb qiladi". Mol. Hujayra. Biol. 30 (12): 2971–82. doi:10.1128 / MCB.00240-10. PMC  2876666. PMID  20404094.
  24. ^ "ACD ACD, Shelterin kompleksi subunit va telomeraza yollash faktori [Homo sapiens (odam)] - Gen - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov. Olingan 2017-02-03.
  25. ^ Takai, Kaori K.; Xuper, Sara; Blekvud, Stefani; Gandi, Rita; de Lange, Titia (2010). "Shelterin tarkibiy qismlarining Vivo Stoichiometriyasida". Biologik kimyo jurnali. 285 (2): 1457–67. doi:10.1074 / jbc.M109.038026. PMC  2801271. PMID  19864690.
  26. ^ Giraud-Panis MJ, Teixeira MT, Géli V, Gilson E (2010). "Telomerlarni nazorat qilish uchun CST Shelterin bilan uchrashdi". Molekulyar hujayra. 39 (5): 665–676. doi:10.1016 / j.molcel.2010.08.024. PMID  20832719.
  27. ^ Narx CM, Boltz KA, Chayken MF, Styuart JA, Beylshteyn MA, Shippen DE (2010). "Telomerlarga texnik xizmat ko'rsatishda CST funktsiyasi evolyutsiyasi". Hujayra aylanishi. 9 (16): 3157–3165. doi:10.4161 / cc.9.16.12547. PMC  3041159. PMID  20697207.
  28. ^ Miyagava K, Low RS, Santosa V, Tsuji H, Moser BA, Fujisawa S, Harland JL, Raguimova ON, Go A, Ueno M, Matsuyama A, Yoshida M, Nakamura TM, Tanaka K (2014). "SUMOylation telomer uzunligini ajratuvchi xamirturushda Shelterin-Stn1 o'zaro ta'sirini modulyatsiya qilish uchun Shelterin kichik birligini Tpz1 (Tpp1) ga yo'naltirish orqali tartibga soladi". PNAS. 111 (16): 5950–5955. doi:10.1073 / pnas.1401359111. PMC  4000806. PMID  24711392.
  29. ^ Procházková Schrumpfová P, Scholova Š, Fajkus J (2016). "Telomer va telomeraza bilan bog'liq oqsillar va ularning o'simlik hujayralaridagi vazifalari". O'simlikshunoslik chegaralari. 7: 851. doi:10.3389 / fpls.2016.00851. PMC  4924339. PMID  27446102.
  30. ^ Pardue ML, DeBaryshe PG (2011). "Xromosoma uchlarini ushlab turuvchi retrotranspozonlar". PNAS. 108 (51): 20317–20324. doi:10.1073 / pnas.1100278108. PMC  3251079. PMID  21821789.
  31. ^ Chen LY, Zhang Y, Zhang Q, Li H, Luo Z, Fang H, Kim SH, Qin L, Yotnda P, Xu J, Tu BP, Bai Y, Songyang Z (2012). "TIN2 telomerik oqsilining mitoxondriyal lokalizatsiyasi telomer regulyatsiyasini metabolik boshqaruv bilan bog'laydi". Molekulyar hujayra. 47 (6): 839–850. doi:10.1016 / j.molcel.2012.07.002. PMC  3462252. PMID  22885005.