T limfotsitlari tomonidan tan olingan o'sma antijenleri - Tumor antigens recognized by T lymphocytes

Shakl 1. CD8 tomonidan tan olingan o'sma antigenlarini qayta ishlash+ T hujayralari

T limfotsitlar ning hujayralari immunitet tizimi virusga chalingan hujayralarga hujum qiladigan va yo'q qiladigan, o'simta hujayralari va transplantatsiya qilingan organlardan hujayralar. Bu har bir kishi uchun sodir bo'ladi T xujayrasi juda o'ziga xos xususiyatga ega retseptorlari bilan bog'lanishi mumkin antigen boshqa hujayra yuzasida mavjud. The T xujayrasi retseptorlari sirt oqsili tomonidan hosil bo'lgan kompleks bilan bog'lanadiMHC "(asosiy histokompatibillik kompleksi) va kichik peptid ning yivida joylashgan taxminan 9 ta aminokislotadan iborat MHC molekula. Bu peptid hujayrada qolgan oqsildan kelib chiqishi mumkin (Shakl.1). Holbuki har biri T xujayrasi bitta taniydi antigen, birgalikda T hujayralari turli xil retseptorlari bilan ajralib turadi antijenler. T hujayralari kelib chiqishi timus. U erda markaziy bag'rikenglik deb nomlangan jarayon T hujayralari an-ni taniydigan retseptorlari bor antigen organizmning normal hujayralarida mavjud. Bu esa T hujayralari "begona" yoki "g'ayritabiiy" hujayralarni yo'q qilish antijenler oddiy hujayralarga zarar bermasdan.

Saraton xujayralari "o'smalarga xos" xususiyatga ega ekanligi uzoq vaqtdan beri muhokama qilinmoqda antijenler, normal hujayralarda yo'q, bu printsipial ravishda o'simta tomonidan yo'q qilinishiga olib kelishi mumkin immunitet tizimi. Endi o'smaning o'ziga xos ekanligi isbotlangan antijenler mavjud va bemorlar o'z-o'zidan paydo bo'ladi T xujayrasi bunga qarshi javoblar antijenler. Afsuski, ko'p va ehtimol aksariyat hollarda bu javob saraton rivojlanishining va metastazning oldini olish uchun etarli emasligi aniq. Maqsad T xujayrasi saratonga qarshi immunoterapiya - bu reaktsiyalarni normal hujayralarga zararli ta'sir ko'rsatmasdan o'smaning yo'q qilinishiga olib keladigan darajada qayta faollashtirish.

Saraton hujayralarida o'smalarga xos antigenlar mavjudligiga olib keladigan jarayonlar

Gen mutatsiyalari

Saraton rivojlanishi bilan, genom saraton hujayralari mutatsion va boshqa genetik anormalliklarni to'playdi. Ba'zi bir mutatsiyalar natijasida oqsilning aminokislota o'zgarishiga olib keladi. Natijada yangisini taqdim etish mumkin peptid tomonidan MHC molekula.[1][2] Ba'zi hollarda normal ketma-ketlik imkon bermaydi peptid bog'lash MHC molekula, yangi esa peptid qiladi. Shunday qilib, yangi antigen faqat mavjud o'simta hujayralari. Boshqa holatlarda normal holat peptid hujayra yuzasida va natijada T limfotsitlar tanigan antigen da yuzaga keladigan markaziy bag'rikenglik jarayoni tomonidan yo'q qilindi timus. Mutatsiyaga uchragan peptid boshqalari tomonidan tan olinadi T hujayralari bu oddiy hujayralar tomonidan taqdim etilmaganligi sababli markaziy bag'rikenglik bilan bartaraf etilmagan.

Nuqta mutatsiyalaridan tashqari genetik jarayonlar o'smaning o'ziga xos xususiyatiga olib kelishi mumkin antijenler. Qiziqarli misol - saratonning ayrim turlarida tez-tez uchraydigan o'ziga xos xromosoma translokatsiyalari natijasida hosil bo'lgan genlarni birlashtirish. Gen sintezi yangi antigenik bo'lgan ximerik oqsil segmentini hosil qiladi peptid olinishi mumkin.

Mutatsiyani keltirib chiqaradigan tan olinishi antijenler o'smalar bo'yicha T hujayralari haqli ravishda nomlanishi mumkin bo'lgan umumiy hodisaning faqat bitta jihati: T xujayrasi immunosurveillans yaxlitligi genom. Har qanday somatik mutatsiya yangi hosil bo'lish ehtimoli bor antigen tomonidan tan olinishi mumkin T hujayralari. Agar mutatsiyaga uchragan hujayra sezilarli darajada bo'linadigan bo'lsa, natijada hosil bo'lgan klon populyatsiya a tomonidan yo'q qilinishi mumkin T limfotsit javob.

Shishlarga xos gen ekspressioni

Ba'zi genlar tomonidan ifodalanadi o'simta hujayralari va oddiy hujayralar tomonidan emas. Saraton-germlin genlari deb nomlangan genlar klassi saraton hujayralarining ko'p turlarida ifodalanadi, ammo oddiy hujayralarda emas, germlin hujayralari bundan mustasno. MHC ularning yuzasida molekulalar mavjud va shuning uchun antijenler.[3][4] Antigenik peptidlar kodlangan oqsillardan olingan, shuning uchun ularning yuzasida keltirilgan o'simta hujayralari va oddiy hujayralarda emas.

Onkogen viruslar

Ba'zi viruslar oddiy hujayralarni saraton hujayralariga aylantirish qobiliyatiga ega. Inson onkoviruslar insonni o'z ichiga oladi papilloma virusi, Epstein-Barr virusi yoki Kaposi sarkomasi birlashtirilgan virus. Transformatsiyalangan hujayralar ko'pincha ba'zi bir virusli genlarni doimiy ravishda namoyon qiladi. Bu virusli antigenikaning namoyishiga olib keladi peptidlar oddiy hujayralarda yo'q.

Saraton kasalligining o'z-o'zidan paydo bo'lgan T hujayralari reaktsiyasiga yo'naltirilgan o'sma antijenleri

Gen mutatsiyalari natijasida hosil bo'lgan antigenlar

Mutatsiyaga uchragan genlar immunogenlik inson o'smalari. Saraton kasalligida yuqori darajada o'smaning o'ziga xos yarmining yarmi antijenler o'z-o'zidan tanilgan T xujayrasi javoblar mutatsiyaga uchragan genlar tomonidan, qolgan yarmi saraton-germlin genlari tomonidan kodlangan.[5] Ba'zi bemorlarda o'smaning o'ziga xos qismi T hujayralari mutatsiyaga uchraganligini tan olish antijenler.[6] Bularning hissasi antijenler o'simta immunogenlik mutatsion darajasiga qarab o'zgarishi kutilmoqda: tamaki chekuvchilarda paydo bo'lgan o'pka karsinomalarida yuqori melanomalar DNKning mos kelmaydigan tuzatish yo'lidagi nuqsonlar tufayli ultrabinafsha nurlari va DNKning gipermutatsiyalangan DNKga ega bo'lgan kolorektal karsinomalarning 15 foizida sodir bo'lgan mutatsiyalar tufayli.[7]

Saraton-germlin genlari tomonidan ishlab chiqarilgan antigenlar

Saraton-germlin genlari o'simtaga xos antigenlarning muhim manbai hisoblanadi. Ushbu genlar turli xil gistologik tipdagi o'smalarning sezilarli qismida ifodalangan. Ular erkak va urg'ochi urug 'hujayralari bundan mustasno, oddiy kattalar hujayralarida ifodalanmaydi. Ammo jinsiy hujayralardagi saraton-germlin genlarining ekspressioni ahamiyatsiz, chunki sog'lom holda bu hujayralar HLA I sinf molekulalaridan mahrum va shu sababli mavjud bo'lolmaydi. antijenler ga T hujayralari. Shuning uchun antijenler saraton-germlin genlari taqdim etiladi T limfotsitlar faqat yoqilgan o'simta hujayralari. Ushbu genlarni faollashishiga olib keladigan mexanizm o'simta hujayralari o'z ichiga oladi demetilatsiya germlin hujayralaridan tashqari barcha normal hujayralarda metillangan ularning promotorlari.[8][9] Bunday genlarning muhim oilalari MAGE oila (25 gen), BAGE, GAGE va LAGE / ESO-1[2]

Melanotsitlar differentsiatsiyasi antigenlari

Kutilmaganda, o'z-o'zidan T xujayrasi farqlashga javoblar antijenler yaxshi hujjatlashtirilgan melanoma bemorlar, bilan T hujayralari o'simta hujayralarini tanib olish va normal holat melanotsitlar. Asosiy antigen peptidlar bunday CTL tomonidan tan olingan tirozinaza, Melan-A (MART-1 nomi bilan ham tanilgan) va gp100.[5] Ushbu melanotsitlarga nisbatan bag'rikenglik sababi antijenler to'liq bo'lmaganligi noma'lum. Ba'zi bemorlarda bu javob olib keladi vitiligo, ya'ni normal yamoqlarni yo'q qilish melanotsitlar. Ammo ko'pchilik bemorlarda bunday bo'lmaydi.

Onkoviral antigenlari

Bir qator viruslar onkoviruslar saraton kasalligini keltirib chiqaradi. Bu asosan inson papilloma virusi (HPV ) sabab bo'ladi bachadon bo'yni karsinomasi va B hujayrasini keltirib chiqaradigan Epstein-Barr virusi limfomalar va nazofarenks karsinomalari. Kaposi sarkomasi virus va Merkel hujayra poliomasi virusi sabab teri saratoni. Inson T-limfotrop virusi (HTLV) sabablari T xujayrasi leykemiya. Gepatit B (HBV) va C (HCV) viruslari tashqi ko'rinishini yoqadigan surunkali yallig'lanishni keltirib chiqaradi gepatokarsinoma. Karsinoma hujayralari hanuzgacha virus genlarini saqlaydi va antijenler. Kutilganidek T xujayrasi qarshi javoblar antijenler ushbu viruslarning genlari bilan kodlanganligi kuzatiladi.

Shakl 2. T-limfotsitlar tomonidan tan olingan odamning o'sma antijeni sinflari, ularning genetik jarayoni bilan

Saraton immunoterapiyasida o'sma antijenlarini maqsad qilish

Shishga qaratilgan saratonni davolash antijenler ulardan bevosita foydalanishni o'z ichiga olishi mumkin antijenler vaktsinalarda, shuningdek, asrab olish T hujayralari ularni taniydi antijenler. Nihoyat, antikorlar ning umumiy faolligini oshiradigan T hujayralari antitümoral faollashtirishda juda samarali ko'rinadi T hujayralari.

Vaksinalar

Shishlarga xos antijenler mutatsiyaga uchragan genlar tomonidan kodlangan vaktsinalar uchun yaroqsiz deb hisoblangan, chunki ular har bir bemor uchun har xil. Biroq, bu juda istiqbolli antijenler va rivojlanish genomlar ketma-ketligi ularni aniqlashga imkon berish uchun hozir paydo bo'ladi antijenler individual bemorlar uchun va ularni shaxsiy vaktsinalar sifatida foydalaning.

Antigenlar kabi saraton-germlin genlari tomonidan kodlangan MAGEA1 va MAGEA3 antigen shaklida ishlatilgan peptid, uchun kodlash ketma-ketligini saqlaydigan oqsil yoki rekombinant viruslar antigen. Klinik javoblar bemorlarning ozchilik qismida (<10%) kuzatilgan. Ammo, hozirgi kunga qadar katta randomizatsiyalangan sinovlar bemorlarga sezilarli foyda keltira olmadi.

Melanotsitik farqlash antigen gp100 shuningdek vaktsina sifatida ishlatilgan va emlangan bemorlar guruhida uzoq umr ko'rish kuzatilgan.[10]

WT1 (Wilms Tumor protein 1) an antigen buyrak hujayralari va gemopoetik hujayralarni o'z ichiga olgan cheklangan normal hujayralar to'plamida ifodalangan. Bu ko'pchilikda haddan tashqari ifoda etilgan leykemiya. Bilan emlash WT1 antigenik peptid yolg'iz yoki bilan dendritik hujayralar bilan impulslangan peptid ba'zi bemorlarda klinik javoblarni keltirib chiqardi.[11][12]

Uchun bachadon bo'yni karsinomasi uzoq vaqt antijenik bo'lgan bemorlar peptidlar dan olingan HPV oqsillar saratonga qarshi emlashlarda ishlatilgan. Tegishli 9 ta aminokislotaga nisbatan ko'rsatildi peptidlar bular peptidlar 30-40 aminokislotalar tarkibiga kirgan va taqdim etilgan dendritik hujayralar, yaxshilanishga olib keladi immunogenlik. Tumoral regressiyalar kasallikning dastlabki bosqichlarida kuzatilgan.[13]

Qabul qiluvchi hujayralarni ko'chirish

Bolani qabul qilish, bemorlardan intratumoral yoki qon to'plashni o'z ichiga oladi T hujayralari, ularni rag'batlantirish in vitro qarshi antijenler o'smalarda mavjud bo'lib, ularni ko'p miqdorda bemorlarga yuqtiradi yoki o'simta antigenini tan oladigan gen bilan o'zgartirilgan T hujayralari yordamida.

IL-2 va juda ko'p sonli davolangan bemorlarda muhim o'sma regressiyalari kuzatildi (-10)10) kengaytirilgan TIL (o'simta infiltratsiyali limfotsitlar).[14][15] Bemorlarga in'ektsiya kengaytirilgan TIL gp100 ga qarshi qaratilgan o'smaning regressiyasini, ammo shunga o'xshash muhim nojo'ya ta'sirlarni ko'rsatdi üveit. Asrab olish TIL ning omon qolishini oshirishi mumkin melanoma yordamchi terapiya sifatida foydalanilganda bemorlar, ya'ni operatsiyadan keyin va metastazlar paydo bo'lishidan oldin.[16]

Leykemiya bilan kasallangan bemorlarda to'liq remissiyalar kuzatilgan T hujayralari taniydigan sun'iy retseptorni olib yurish uchun genetik jihatdan yaratilgan CD19, farqlash antigen normal B limfotsitlari va B hujayralari leykemiyalari va limfomalar.[17]

Immunostimulyator antikorlar

Immunostimulyator antikorlar faolligini oshirish T limfotsitlar yuzasida mavjud bo'lgan inhibitiv molekulalarning blokadasini o'z ichiga olgan bir nechta mexanizmlar orqali T limfotsitlar. Bular antikorlar tez-tez nomlanadi "nazorat nuqtasi inhibitörleri"Ularni saraton kasallarida qo'llash muhim va mustahkam o'simta regressiyalariga olib kelishi va bemorlarning hayotini yaxshilashga olib kelishi mumkin. Ushbu muolajalardan klinik foyda o'smalarda mavjud bo'lgan noma'lum mutatsiyalar soni bilan ijobiy bog'liqdir. Bu klinik foyda bog'liqligini ko'rsatmoqda kuni T limfotsitlar o'simtaga xos bo'lgan taniqli antijenler mutatsiyaga uchragan genlar tomonidan kodlangan[18][19]

Adabiyotlar

  1. ^ Boon T., Cerottini J.-C., Van den Eynde B., van der Bruggen P., Van Pel A. 1994. "T limfotsitlar tomonidan tan olingan o'sma antigenlari". Immunologiyaning yillik sharhi. 12: 337-365.
  2. ^ a b Coulie P., Van den Eynde BJ, van der Bruggen P., Boon T. 2014. "T limfotsitlari tomonidan tan olingan o'sma antijenleri: saraton immunoterapiyasining markazida". Tabiat sharhlari saraton kasalligi. 14(2): 135-146.
  3. ^ Van den Eynde B., Lethe B., Van Pel A., De Plaen E., Boon T. 1991. "P815 o'simtasining asosiy o'smani rad etish antijeni uchun kodlovchi gen singenik DBA / 2 sichqonlarining normal geni bilan bir xildir. ". Eksperimental tibbiyot jurnali. 173: 1373-1384.
  4. ^ van der Bruggen P., Traversari C., Chomez P., Lurquin C., De Plaen E., Van den Eynde B., Knuth A., Boon T. 1991. "Sitolitik T limfotsitlari tomonidan tan olingan antigenni kodlovchi gen. inson melanomasi ". Ilm-fan. 254(5038): 1643-1647.
  5. ^ a b van der Bruggen P., Stroobant V., Vigneron N., Van den Eynde B. 2013. "Peptid ma'lumotlar bazasi: T hujayralari tomonidan aniqlangan o'sma antijenleri". Saraton kasalligiga qarshi immunologiya. 13: 15.
  6. ^ Lennerz V., Fatho M., Gentilini C., Frye RA, Lifke A., Ferel D., Volfel C., Huber C., Volfel T. 2005. "Odam melanomasiga avtologik T hujayralarining reaktsiyasi ustunlik qiladi. mutatsiyaga uchragan neoantigenlar ". Milliy fanlar akademiyasi materiallari. 102: 16013-16018.
  7. ^ Vogelshteyn B., Papadopoulos N., Velculescu V.E., Chjou S., Diaz L. Jr., Kinzler KW. 2013. "Saraton genomining landshaftlari". Ilm-fan. 339:1546-1558.
  8. ^ Weber J., Salgaller M., Samid D., Jonson B., Herlin M., Lassam N., Treisman J., Rozenberg SA 1994. "MAGE1 o'simta antigenining ifodasi demetillovchi vosita 5-aza-2 tomonidan tartibga solinadi. '-deoksitsitidin ". Saraton kasalligini o'rganish. 54(7): 1766-1771.
  9. ^ De Smet C., De Backer O., Faraoni I., Lurquin C., Brassur F., Boon T. 1996. "Shish hujayralarida odam geni MAGE-1 ning faollashishi genom bo'yicha demetilatsiya bilan o'zaro bog'liq". Milliy fanlar akademiyasi materiallari. 93(14): 7149-7153.
  10. ^ Schwartzentruber DJ, Lawson DH, Richards JM, Conry RM, Miller DM, Treisman J., Gailani F., Riley L., Conlon K., Pockaj B., Kendra KL, White RL, Gonsales R., Kuzel TM, Curti B. ., Leming PD, Whitman ED, Balkissoon J., Reintgen DS, Kaufman H., Marincola FM, Merino MJ, Rosenberg SA, Choyke P., Vena D., Hwu P. 2011. "gp100 peptid vaktsinasi va interleykin-2 rivojlangan melanoma bilan kasallanganlar ". Nyu-England tibbiyot jurnali. 364(22): 2119-2127.
  11. ^ Keilholz U., Letsch A., Busse A., Asemissen AM, Bauer S., Blau IW, Hofmann WK, Uharek L., Thiel E., Scheibenbogen C. 2009. "Wilms o'simta genining klinik va immunologik 2-bosqich sinovi. AML va MDS bilan og'rigan bemorlarda 1-mahsulot (WT1) peptidga qarshi emlash ". Qon. 113(26): 6541-6548.
  12. ^ Van Tendeloo VF, Van de Velde A., Van Driessche A., Cools N., Anguille S., Ladell K., Gostick E., Vermeulen K., Pieters K., Nijs G., Stein B., Smits EL, Schroyens WA, Gadisseur AP, Vrelust I., Jorens PG, Goossens H., de Vries IJ, Price DA, Oji Y., Oka Y., Sugiyama H., Berneman ZN. 2010. "O'tkir miyeloid leykemiyada to'liq va molekulyar remissiyalarni Wilms shishi 1 antigenga yo'naltirilgan dendritik hujayraga qarshi emlash orqali induktsiya qilish". Milliy fanlar akademiyasi materiallari. 107(31): 13824-13829.
  13. ^ Kenter GG, Welters MJ, Valentijn AR, Lowik MJ, Berends-van der Meer DM, Vloon AP, Essaxs F., Otalar LM, Offringa R., Drijfhout JW, Wafelman AR, Oostendorp J., Fleren GJ, van der Burg SH , Melief CJ 2009. "Vulva intraepiteliya neoplaziyasi uchun HPV-16 onkoproteinlariga qarshi emlash". Nyu-England tibbiyot jurnali. 361(19): 1838-1847.
  14. ^ Rosenberg S. A., Spiess P., Lafrenière R. 1986. "Shish-infiltratsiyali limfotsitlar bilan saraton kasalligini qabul qilish immunoterapiyasiga yangi yondashuv". Ilm-fan. 233: 1318-1321.
  15. ^ Vu R., MA-ni unuting, Chakon J., Bernatchez S, Xaymaker S, Chen JQ, Xu P., Radvanyi LG 2012. "Metastatik melanoma uchun otolog shish-infiltratsiyali limfotsitlardan foydalangan holda qabul qiluvchi T-hujayra terapiyasi: hozirgi holati va kelajagi istiqbol ". Saraton kasalligi jurnali. 18(2): 160-175.
  16. ^ Khammari A., Knol AC, Nguyen JM, Bossard C., Denis MG, Pandolfino MC, Quéreux G., Bercegeay S., Dréno B. 2014. "Melanoma uchun yordamchi sharoitda qabul qiluvchi TIL o'tkazmasi: bemorning uzoq muddatli omon qolishi" . Immunologiya tadqiqotlari jurnali. 2014: 186212.
  17. ^ Maude SL, Frey N., Shaw PA, Aplenc R., Barrett DM, Bunin NJ, Chew A., Gonsales VE, Zheng Z., Lacey SF, Mahnke YD, Melenhorst JJ, Rheingold SR, Shen A., Teachey DT, Levine BL, iyun CH, Porter DL, Grupp SA 2014. "Leykemiyada barqaror remissiyalar uchun ximerik antigen retseptorlari T hujayralari". Nyu-England tibbiyot jurnali. 371(16): 1507-1517.
  18. ^ Rizvi NA, Hellmann MD, Snayder A., ​​Kvistborg P., Makarov V., Havel JJ, Li V., Yuan J., Vong P., Xo TS, Miller ML, Rekhtman N., Moreira AL, Ibrohim F., Bruggeman C., Gasmi B., Zappasodi R., Maeda Y., Sander C., Garon EB, Merghoub T., Volchok JD, Schumacher TN, Chan TA 2015. "Saraton immunologiyasi. Mutatsion landshaft PD-1 blokadasiga sezgirlikni aniqlaydi. kichik hujayrali bo'lmagan o'pka saratonida ". Ilm-fan. 348(6230): 124-128.
  19. ^ Snayder A., ​​Makarov V., Merghoub T., Yuan J., Zaretskiy JM, Desrichard A., Uolsh LA, Postow MA, Vong P., Xo TS, Hollmann TJ, Bruggeman C., Kannan K., Li Y. , Elipenahli C., Liu C., Harbison CT, Vang L., Ribas A., Wolchok JD, Chan TA 2014. "Melanomada CTLA-4 blokadasiga klinik javob berishning genetik asoslari". Nyu-England tibbiyot jurnali. 371(23): 2189-2199.